空気調和設備
item no.001:クリーンルーム換気回数の設定
日本 日本 米国
発行機関 厚生労働省 厚生労働省 CDER WHO WHO
分 類 医薬食品局監視指導・
麻薬対策課事務連絡
医薬食品局監視指導・
麻薬対策課事務連絡
Guidance GMP GMP
法規類
タイトル
無菌操作法による無菌医薬品
の製造に関する指針
最終滅菌法による無菌医薬品
の製造に関する指針
Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice Annex 5
Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
Annex 6
WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
発行年 2011年 2012年 2004年 2011年 2011年
記載内容 6.構造設備
6.1 構造設備の設計上の要点
26) 更衣室はエアロックの機能を設け、(中略)更衣に伴う一次的な微粒子の増加を早く低減させるため、更衣室の空間体積や換気回数(回復時間)を考慮するとともに更衣室内の空気は上部から供給し下部から排気することが望ましい。

7.無菌医薬品に係る製品の作業所
7.2.2 空気
7) 無菌操作区域の製造作業室及び更衣室においては、作業内容の製品に対する汚染リスクを評価し、定められた清浄度レベルを維持するために適切な換気回数を設定すること。 通常、直接支援区域では30回/時間、その他の支援区域の内、グレードCに相当する作業室では20回/時間を確保することが望ましい。
5. 建物及び施設
5.1 構造設備の設計上の要点
25) 更衣室は、エアロックの機能を設け、(中略)更衣に伴う一次的な微粒子の増加を早く低減させるため、更衣室の空間体積や換気回数(回復時間)を考慮するとともに更衣室内の空気は、上部から供給し下部から排気することが望ましい。
IV. Buildings and Facilities
C. Clean Area Separation
Air change rate is another important cleanroom design parameter. For Class 100,000 (ISO 8) supporting rooms, airflow sufficient to achieve at least 20 air changes per hour is typically acceptable. Significantly higher air change rates are normally needed for Class 10,000 and Class 100 areas.
4. Protection
4.1.6 Air change rates are normally determined by the following considerations (could normally vary between 6 and 20 air changes per hour):
  • area condition required: whether a specific room cleanliness condition is in fact required and whether the room condition is rated for an “at rest” condition or an “operational” condition (air change rate should be selected on need rather than tradition) ・ the product characteristics (e.g. odours, hygroscopicity, etc) ・ the quality and filtration of the supply air ・ particulates generated by the manufacturing process ・ particulates generated by the operators ・ configuration of the room and air supply and extract locations ・ sufficient air to achieve containment effect and to clean up the area ・ sufficient air to cope with the room heat load ・ sufficient air to balance extract rates ・ sufficient air to maintain the required room pressure.
  • 4. Manufacture of sterile preparation
    4.4 In order to reach the B, C and D air grades the number of air changes should be appropriate for the size of the room and the equipment and personnel present in it.
    概 要 対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    更衣室について微粒子制御上、換気回数を考慮することとされています。
    また無菌操作区域の製造作業室及び更衣室における清浄度維持のための換気回数について、通常確保すべき換気回数が提示されています。

    なお、直接支援区域とは、重要区域のバックグランド区域を言い、無菌医薬品に係る製品が環境に直接曝露されることがない区域です。
    グレードCに相当する作業室とは、滅菌前の製品等及び資材が,環境に曝露される薬液の調製、無菌操作に使用する装置,器具等を洗浄するなどの製造作業を行う作業室です。

    グレードの表記は、GMP構造設備要求比較 空気調和設備 item no.003:クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。
    対象医薬品:最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    更衣室について微粒子制御上、換気回数を考慮することとされています。
    対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    換気回数をクリーンルーム設計の重要なパラメータとしています。
    Class100,000(装置の洗浄を行う室などの支援区域)は最低20回/時, Class100(重要区域)、とClass10,000(無菌製造室に直接隣接する区域)はそれより十分に大きい換気回数が必要、と記述されています。
    対象医薬品:非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    換気回数を設定するために考慮すべき項目が列記されています。換気回数は慣例によるのではなく、上記項目を考慮して通常6〜20回/時の範囲で設定する、となっています。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    清浄度グレードB(無菌の調製や充てんの工程において、グレードA区域のバックグラウンドの環境),グレードC,D(無菌製品の製造において、より重要度の低い工程を行う清浄区域)における換気回数は部屋の大きさ、室内に設置する装置および室内の従事者数に応じて設定する、とあります。

    グレードの表記は、GMP構造設備要求比較 空気調和設備 item no.003:クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・薬局等構造設備規則(厚生労働省令)、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令(厚生労働省令第百七十九号)、PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について(事務連絡)、21CFR Part 211、原薬GMPのガイドラインについて(ICHQ7)、EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex1(EMEA)には換気回数に該当する記載はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume3: Sterile Product Manufacturing Facilities 2nd edition(2011年) 5.5.3. Environmental Contaminants に、換気回数についての記載があります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    またAppendix1 11.4.2 Recovery Period versus Air Change Rates に復帰時間(清浄度回復時間)と換気回数の関係が図示されています。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume1:1, Active Pharmaceutical Ingredients, 2nd edition(2007年) 8.2.5 Air Changes に換気回数についての記載があります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ ISPE Good Practice Guide: Heating, Ventilation, and Air Conditioning (HVAC) 2.2.2.4 Air-Changesに、無菌施設の経験値として、Controlled Not Classified(コントロールド・ノット・クラシファイド、CNC)、及びEUグレード毎の換気回数についての記載があります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。

    ★ 原文のPIC/S GMPにおいて2016年12月22日付けでPartΙの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    item no.002:クリーンルーム差圧の設定
    日本 日本 日本 日本 日本 日本 日本 米国 欧州
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER EUROPEAN COMMISSION WHO WHO
    分 類 厚生労働省令 厚生労働省令 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    Guidance GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル
    医薬品及び医薬部外品の
    製造管理及び品質管理の
    基準に関する省令
    薬局等構造設備規則 無菌操作法による無菌医薬品
    の製造に関する指針
    最終滅菌法による無菌医薬品
    の製造に関する指針
    PIC/S のGMPガイド
    ラインを活用する際の
    考え方について
    「PIC/S のGMPガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について PIC/S のGMPガイド
    ラインを活用する際の
    考え方について
    Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice
    EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2014年 2015年 2011年 2012年 2012年 2015年 2012年 2004年 2009年 2013年 2009年 2011年 2011年
    記載内容 第二章 医薬品製造業者等の製造所における製造管理及び品質管理
    第三節 無菌医薬品の製造管理及び品質管理
    (無菌医薬品の製造所の構造設備)
    第二十三条
    三  作業室は次に定めるところに適合するものであること。
    (中略)
    ハ 無菌操作を行う区域は、フィルターにより処理された清浄な空気を供し、かつ、適切な差圧管理を行うために必要な構造設備を有すること。
    第二章 医薬品等の製造業
    第一節 医薬品の製造業
    (特定生物由来医薬品等の医薬品製造業者等の製造所の構造設備)
    第八条 一  特定生物由来医薬品等に係る製品の製造所(包装、表示又は保管のみを行う製造所を除く。)は、次に定めるところに適合するものであること。
    ホ 作業所のうち、無菌操作を行う区域は、フイルターにより処理された清浄な空気を供し、かつ、適切な差圧管理を行うために必要な構造及び設備を有すること。
    ヘ 作業所のうち、病原性を持つ微生物等を取り扱う区域は、適切な陰圧管理を行うために必要な構造及び設備を有すること。
    第四節 再生医療等製品の製造業
    (再生医療等製品製造業者等の製造所の構造設備)
    第十四条 十二  作業所のうち、病原性を持つ微生物等を取り扱う区域は、適切な陰圧管理を行うために必要な構造及び設備を有すること。
    6.構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    19) 清浄区域にはそこで行われる作業に対して適切な清浄度レベルを維持するためHEPAフィルター等の適切なフィルターによりろ過した空気を供給し、適切な室間差圧を設けること。また、室間差圧が維持されていることを監視できるようにすること。

    7.無菌医薬品に係る製品の作業所
    7.2 空調システム
    7.2.2 空気
    2) 無菌操作区域とその他の支援区域との間にはエアロックを設け、室間差圧及び気流の逆転が起きないよう、十分な差圧を設けること。扉を閉じた状態で10〜15Pa又はそれ以上の差圧を維持することが望ましい。当該エアロックの設計は、6.1 26)更衣室に準じる。 その他の支援区域内においても空気の清浄度レベルの異なる区域の間には、適切な差圧を設けること。
    3) 製品の無菌性を確保する上で特に重要と考えられる差圧については、モニタリングを常時行うこと。さらに、異常時に備えて警報システムを備えることが望ましい。
    9) 製造作業中の差圧変動及び気流パターンを定めて文書化し、実際の差圧及び気流の状態が工程に適したものであることを実証すること。また、職員の介入による乱気流が環境の清浄度レベルに及ぼす影響について検討し、当該作業に係る手順書に反映すること。
    5. 建物及び施設
    5.1 構造設備の設計上の要点
    18) 清浄区域には、そこで行われる作業に対して適切な清浄度レベルを維持するためHEPAフィルター等の適切なフィルターによりろ過した空気を供給し、適切な室間差圧を設けること。また室間差圧が維持されていることを監視できるようにすること。

    6. 最終滅菌法による医薬品の製造区域
    6.2.2 空気
    1)空気の清浄度レベルの異なる区域の間には、室間差圧を設定し、管理及び監視を行うこと。
    2)滅菌前製品のバイオバーデンを管理する上で特に重要と考えられる差圧については、監視測定を常時行うこと。さらに、異常時に備えて警報システムを備えることが望ましい。
    3)その他、グレードA/B区域が存在する場合は、原則として無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針の要件に準じること。
    別紙(2)PIC/S GMP ガイドライン アネックス1
    無菌医薬品の製造
    建物
    53. フィルターを通した空気を供給することで、周囲のグレードの低い区域に対し、陽圧を保持し、常に空気の流れの上流側でいなければならず、そして効果的な区域の清浄化が実施されなければならない。(非作業時、作業時の状態を含める。)隣接したグレードの異なる区域間の差圧は10−15パスカル(ガイダンス値である)であること。
    別紙(2) PIC/S GMPガイドライン アネックス2
    ヒト用生物学的医薬品用原薬及び医薬品(製剤)の製造
    建物及び設備
    12. 無菌製品の加工工程には陽圧エリアが使用されるべきだが、病原体曝露ポイントにある特異的エリアについては、封じ込めを理由に陰圧も許容される。特定のリスクのある原料(例えば病原体)の無菌操作に陰圧エリア又は安全キャビネットを使用する場合には、その周囲は陽圧の適切なグレードのクリーンゾーンで囲うこと。このような差圧の配列は明確に規定し適切な警報を設置して連続的にモニター すること。
    別紙(4) PIC/S GMP ガイドライン アネックス3
    放射性医薬品の製造
    無菌製造
    26. 放射性医薬品の生産に関しては、適切な差圧、気流の方向、空気の質を決定するために、リスク評価を適用できる。
    IV. Buildings and Facilities
    C. Clean Area Separation

    It is vital for rooms of higher air cleanliness to have a substantial positive pressure differential relative to adjacent rooms of lower air cleanliness. For example, a positive pressure differential of at least 10-15 Pascals (Pa) should be maintained between adjacent rooms of differing classification (with doors closed).

    Maintaining a pressure differential (with doors closed) between the aseptic processing room and these adjacent rooms can provide beneficial separation. In any facility designed with an unclassified room adjacent to the aseptic processing room, a substantial overpressure (e.g., at least 12.5 Pa) from the aseptic processing room should be maintained at all times to prevent contamination. If this pressure differential drops below the minimum limit, it is important that the environmental quality of the aseptic processing room be restored and confirmed.
    The Agency recommends that pressure differentials between cleanrooms be monitored continuously throughout each shift and frequently recorded. All alarms should be documented and deviations from established limits should be investigated.
    Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products Premises
    53. A filtered air supply should maintain a positive pressure and an air flow relative to surrounding areas of a lower grade under all operational conditions and should flush the area effectively. Adjacent rooms of different grades should have a pressure differential of 10 - 15 pascals (guidance values). Particular attention should be paid to the protection of the zone of greatest risk, that is, the immediate environment to which a product and cleaned components which contact the product are exposed.
    Annex 2
    Manufacture of Biological active substances and Medicinal Products for Human Use
    12. Positive pressure areas should be used to process sterile products but negative pressure in specific areas at the point of exposure of pathogens is acceptable for containment reasons. Where negative pressure areas or safety cabinets are used for aseptic processing of materials with particular risks (e.g. pathogens) they should be surrounded by a positive pressure clean zone of appropriate grade. These pressure cascades should be clearly defined and continuously monitored with appropriate alarm settings.
    Annex 3
    Manufacture of Radiopharmaceuticals
    Sterile production
    26. For manufacture of radiopharmaceuticals a risk assessment may be applied to determine the appropriate pressure differences, air flow direction and air quality.
    4. Protection
    4.4.2 Manufacturing facilities should normally be maintained at a positive pressure relative to the outside, to limit the ingress of contaminants. Where facilities are to be maintained at negative pressures relative to the ambient pressure, special precautions should be taken. Refer to the WHO guideline for hazardous products, for further guidance on negative pressure facilities.

    4.4.3 The location of the negative pressure facility should be carefully considered with reference to the areas surrounding it, particular attention being given to ensuring that the building structure is well sealed.

    4.4.4 Negative pressure zones should, as far as possible, be encapsulated by surrounding areas with clean air supplies, so that only clean air can infiltrate into the controlled zone.

    4.5 Cross-contamination
    4.5.6 Highly potent products should be manufactured under a pressure cascade regime that is negative relative to atmospheric pressure.
    4. Protection
    4.7 Pressure differential concept (high pressure differential, low airflow)

    4.7.4 A pressure differential of 15 Pa is often used for achieving containment between two adjacent zones, but pressure differentials of between 5 Pa and 20 Pa may be acceptable. Where the design pressure differential is too low and tolerances are at opposite extremities, a flow reversal can take place. For example, where a control tolerance of ± 3 Pa is specified, the implications of rooms being operated at the upper and lower tolerances should be evaluated. It is important to select pressures and tolerances such that a flow reversal is unlikely to occur.

    4.7.5 The pressure differential between adjacent rooms could be considered a critical parameter, depending on the outcome of risk analysis. The limits for the pressure differential between adjacent areas should be such that there is no risk of overlap in the acceptable operating range, e.g. 5 Pa to 15 Pa in one room and 15 Pa to 30 Pa in an adjacent room, resulting in the failure of the pressure cascade, where the first room is at the maximum pressure limit and the second room is at its minimum pressure limit.

    4.7.10 Airlocks can be important components in setting up and maintaining pressure cascade systems and also to limit cross-contamination.

    4.7.11 Airlocks with different pressure cascade regimes include the cascade airlock, sink airlock and bubble airlock (Figures 19-21):
    ・ cascade airlock: higher pressure on one side of the airlock and lower pressure on the other;
    ・ sink airlock: lower pressure inside the airlock and higher pressure on both outer sides;
    ・ bubble airlock: higher pressure inside the airlock and lower pressure on both outer sides.
    11.Premises
    11.9 A filtered air supply should be used to maintain a positive pressure and an airfl ow relative to surrounding areas of a lower grade under all operational conditions; it should fl ush the area effectively. Adjacent rooms of different grades should have a pressure differential of approximately 10 ‐15 Pascals (guidance value). Particular attention should be paid to the protection of the zone of greatest risk, i.e. the immediate environment to which the product and the cleaned components in contact with it are exposed. The recommendations regarding air supplies and pressure differentials may need to be modifi ed where it becomes necessary to contain certain materials, e.g. pathogenic, highly toxic, radioactive or live viral or bacterial materials or products.
    概 要 対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    無菌操作を行う区域は適切な差圧を設けること、とあります。「適切な差圧」の具体的数値表記はありません。
    対象医薬品:無菌操作法による特定生物由来医薬品等

    以下の要件があります。
    無菌操作を行う区域及び病原性を持つ微生物等を取り扱う区域は、適切な差圧を設けること、とあります。「適切な差圧」の具体的数値表記はありません。
    対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    無菌操作区域とその他の支援区域間の室間差圧は10〜15Pa又はそれ以上を推奨しています。また、無菌性確保に重要な差圧については常時モニタリングを行うこととし、異常警報システムを備えることを推奨しています。
    その他支援区域で清浄度レベルが異なる区域間は適切な差圧を設けること、とあります。
    対象医薬品:最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    清浄度レベルが異なる区域間は適切な差圧を設け、監視することと、とあります。 滅菌前製品のバイオバーデン管理に重要な差圧については常時モニタリングを行うこととし.異常警報システムを備えることを推奨しています。
    その他,グレードA/B区域が存在する場合は,無菌操作法の要件に準じること、としています。

    グレードの表記は、GMP構造設備要求比較 空気調和設備 item no.003:クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    グレードの異なる(清浄度レベルが異なる)区域間の差圧は10〜15Paが推奨されています。
    対象医薬品:生物学的製剤

    以下の要件があります。
    無菌製品の加工工程には陽圧エリアが使用されるべきだが、特異的エリアについては、陰圧も許容される。
    無菌操作に陰圧エリア又は安全キャビネットを使用する場合、その周囲は陽圧の適切なグレードのクリーンゾーンで囲うこと。このような差圧の配列は明確に規定し、適切な警報を設置して連続的にモニターする、とあります。

    グレードの表記は、GMP構造設備要求比較 空気調和設備 item no.003:クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。
    対象医薬品:放射性医薬品のうち無菌製品

    以下の要件があります。
    リスク評価により適切な差圧を設定する、とあります。
    対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    清浄度の異なる部屋間の差圧として、扉を閉めた状態で10〜15Paが提示されています。無菌操作を行う部屋と清浄度が規定されていない部屋が隣接する場合、常時十分な差圧(例えば、最低12.5Pa)を確保すること、とあります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    「PIC/S GMP ガイドライン 別紙(2) PIC/S GMP ガイドライン アネックス1 無菌医薬品の製造」
    「建物 53.」と同じ内容となります。
    対象医薬品:生物学的製剤

    「別紙(3) PIC/S GMPガイドライン アネックス2 ヒト用生物学的医薬品用原薬及び医薬品(製剤)の製造」
    「建物及び設備12. 」と同じ内容となります。
    対象医薬品:放射性医薬品のうち無菌製品

    「PIC/S GMP ガイドライン 別紙(2) PIC/S GMP ガイドライン アネックス3 放射性医薬品の製造」
    「無菌製造 26. 」と同じ内容となります。
    対象医薬品:非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    製造施設は通常外側と比較して陽圧に維持し、周囲の圧力と比較して陰圧に維持される場所では、特別な予防措置をとらなければらないと、あります。

    「陽圧、陰圧」の具体的数値表記はありません。
    対象医薬品:非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    隣接するゾーンを分離するには通常15Paの差圧を確保するが、5〜20Pa程度でも可能とされています。
    また、気流方向の逆転がおこならないように必要差圧と許容値を設けるべきであり、部屋の上限設定値とその隣室の下限設定値がオーバーラップするリスクがない値とすること、と記載されています。
    また、エアロックが差圧維持の上で重要であるとして、エアロックと隣接する前後室の圧力場の高低により、3パターンが例示されています。
    ・カスケード方式(例:30Pa→エアロック22.5Pa→15Pa)
    ・シンク方式(30Pa→エアロック15Pa←30Pa)
    ・バブル方式(15Pa←エアロック30Pa→15Pa)
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    グレードの異なる(清浄度レベルが異なる)区域間の差圧は10〜15Paが推奨されています。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・21CFR Part 211、原薬GMPのガイドラインについて(ICHQ7)には換気回数に該当する記載はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume3: Sterile Product Manufacturing Facilities 2nd edition(2011年) 5.7.2 Differential Pressures(DPs) によると、Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing をベースにした差圧と室圧の記載があります。また隣接する差圧の設定段階が多い場合の室圧についての記載があります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume1:1, Active Pharmaceutical Ingredients, Second Edition(2007年) 8.2.4 Room Relative Pressure に差圧についての記載があります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。

    ★ 原文のPIC/S GMPにおいて2016年12月22日付けでPartΙの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    item no.003:クリーンルーム清浄度の設定
    日本 日本 日本 米国 欧州
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER EUROPEAN COMMISSION WHO WHO
    分 類 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    Guidance GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル
    無菌操作法による無菌医薬品
    の製造に関する指針
    最終滅菌法による無菌医薬品
    の製造に関する指針
    PIC/SのGMP
    ガイドラインを活用する
    際の考え方について
    Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing -
    Current Good Manufacturing Practice
    EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    Annex 6 WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2011年 2012年 2012年 2004年 2009年 2011年 2011年
    記載内容
    7.無菌医薬品に係る製品の作業所
    7.1 清浄度レベルによる作業所の分類
    一般的に各区域の清浄度レベルは、環境空気の単位体積当たりに含まれる粒径0.5μm以上の浮遊微粒子数によって表される。また、粒径5.0μm以上の浮遊微粒子数は定期的に測定し、傾向分析を行うことにより、環境条件の劣化を早期に発見するための有効な管理項目となる。各区域に要求される空気の清浄度レベルを表1に示す。

    表1:清浄区域の分類
    名称
    空気の
    清浄度
    レベル注1)
    最大許容微粒子数(個/m3)
    非作業時 作業時
    ≧0.5μm ≧5.0μm ≧0.5μm ≧5.0μm
    無菌操作区域 重要区域 グレードA
    (ISO 5)
    3,520
    20
    3,520
    20
    直接支援区域 グレードB
    (ISO 7)
    3,520
    29
    352,000
    2,900
    その他の支援区域 グレードC
    (ISO 8)
    352,000
    2,900
    3,520,000
    29,000
    グレードD
    3,520,000
    29,000
    作業形態
    による注2)
    作業形態
    による注2)
    注1) 括弧内のISOクラスは、作業時の微粒子数に対応したものである。
    注2) 最大許容微粒子数を規定しないケースもある。
    6.最終滅菌法による医薬品の製造区域
    6.1 清浄度レベルによる作業所の分類
    一般的に各区域の清浄度レベルは、環境空気の単位体積当たりに含まれる粒径0.5μm以上の浮遊微粒子数によって表される。また、粒径5.0μm以上の浮遊微粒子数を定期的に測定し、傾向分析を行うことにより、環境条件の劣化を早期に発見するための有効な管理項目となる。各区域に要求される空気の清浄度レベルを表1に示す。
    最終滅菌法による無菌医薬品に係る製品の作業所は、浮遊微粒子及び微生物による汚染程度が所定限度内に維持されるよう管理された区域であり、その作業内容により、充てん・閉そく区域、直接支援区域、その他の支援区域に分類される。

    表1:清浄区域の分類
    空気の
    清浄度レベル注1)
    最大許容微粒子数(個/m3)
    非作業時 作業時
    ≧0.5μm ≧5.0μm ≧0.5μm ≧5.0μm
    グレードA(ISO 5)
    3,520
    20
    3,520
    20
    グレードB(ISO 7)
    3,520
    29
    352,000
    2,900
    グレードC(ISO 8)
    352,000
    2,900
    3,520,000
    29,000
    グレードD
    3,520,000
    29,000
    作業形態
    による注2)
    作業形態
    による注2)
    注1) 括弧内のISOクラスは、作業時の微粒子数に対応したものである。
    注2) 最大許容微粒子数を規定しないケースもある。
    別紙(2) PIC/S GMP ガイドライン アネックス1
    無菌医薬品の製造
    クリーンルーム及びクリーンエア設備の分類
    4. クリーンルーム及びクリーンエア設備はENISO14644―1に従ってクラス確認しなければならない。クラス確認と工程作業中の環境モニタリングとは区別すること。各グレードの最大許容浮遊塵濃度を下の表に示す。

    グレード
    最大許容微粒子/リッポウメートル
    (各サイズ以上)
    非作業時 作業時
      0.5
    マイクロ
    メートル
    5.0
    マイクロ
    メートル
    0.5
    マイクロ
    メートル
    5.0
    マイクロ
    メートル
    A 3,520 20 3,520 20
    B 3,520 29 352,000 2,900
    C 352,000 2,900 3,520,000 29,000
    D 3,520,000 29,000 規定なし 規定なし
    IV. Buildings and Facilities
    The following table summarizes clean area air classifications and recommended action levels of microbiological quality (Ref. 1).

    TABLE 1- Air Classificationsa
    Clean Area Classification
    (0.5 um particles/ft3)
    ISO Designationb
    0.5 μm particles/m3
    100
    5
    3,520
    1000
    6
    35,200
    10,000
    7
    352,000
    100,000
    8
    3,520,000
    a- All classifications based on data measured in the vicinity of exposed materials/articles during periods of activity.
    b- ISO 14644-1 designations provide uniform particle concentration values for cleanrooms in multiple industries. An ISO 5 particle concentration is equal to Class 100 and approximately equals EU Grade A.
    Clean room and clean air device classification
    4. Clean rooms and clean air devices should be classified in accordance with EN ISO 14644-1. Classification should be clearly differentiated from operational process environmental monitoring. The maximum permitted airborne particle concentration for each grade is given in the following table.

      Maximum permitted number of particles per m3 equal to
    or greater than the tabulated size
      At rest In operation
    Grade
    0.5 μm 5.0μm 0.5 μm 5.0μm
    A 3,520 20 3,520 20
    B 3,520 29 352,000 2,900
    C 352,000 2,900 3,520,000 29,000
    D 3,520,000 29,000 Not defined Not defined
    7. Design of HVAC systems and components
    7.1 General
    7.1.1 The required degree of air cleanliness in most OSD manufacturing facilities can normally be achieved without the use of high-efficiency particulate air (HEPA) filters, provided the air is not recirculated or 248 in the case of a single-product facility.
    Many open product zones of OSD form facilities are capable of meeting ISO 14644-1 Class 8 or Grade D, “at-rest” condition, measured against particle sizes of 0.5 Ìm and 5 Ìm, but cleanliness may not necessarily be classified as such by manufacturers.
     
    4. Manufacture of sterile preparations
    4.6 Clean rooms and clean-air devices should be classified in accordance with ISO 14644 (2-3, 5-7).
    4.6.1 Classification should be clearly differentiated from operational process environmental monitoring. The maximum permitted airborne particle concentration for each grade is given in Table 1.

    Table 1 Maximum permitted airborne particle concentrat
      Maximum permitted number of particles per m3 greater
    than or equal to the tabulated size
    At resta In operationb
    Grade
    0.5 μm
    5.0μm
    0.5 μm
    5.0μm
    A
    3,520
    20
    3,520
    20
    B
    3,520
    29
    352,000
    2,900
    C
    352,000
    2,900
    3,520,000
    29,000
    D
    3,520,000
    29,000
    Not defined
    Not defined
    a The “at rest” state is the condition where the installation is complete with equipment installed and operating in a manner agreed upon by the customer and supplier, but with no personnel present.
    b The “in operation” state is the condition where the installation is functioning in the defined operating mode and the specified number of personnel is present. The areas and their associated environmental control systems should be designed to achieve both the “at rest” and “in operation” states.
    概 要 対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    作業時、非作業時それぞれの状態における許容微粒子数を規定しています。また0.5μm以上と5.0μm以上の2つの粒子径について規定しています。また作業時のグレードDについては作業形態により定める(規定しないケースもある)、とされています。

    なお、作業時、非作業時の内容についての記述はありません。
    対象医薬品:最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    作業時、非作業時それぞれの状態における許容微粒子数を規定しています。また0.5μm以上と5.0μm以上の2つの粒子径について規定しています。また作業時のグレードDについては作業形態により定める(規定しないケースもある)、とされています。

    なお、作業時、非作業時の内容についての記述はありません。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    作業時、非作業時それぞれの状態における許容微粒子数を規定しています。また0.5μm以上と5.0μm以上の2つの粒子径について規定しています。また作業時のグレードDについては規定なし、とされています。

    非作業時:全ての空調設備の設置が終了し作動している。製造設備が設置され作業員がいない状態   作業時:全ての空調設備が設定された運転条件で作動していて規定数の作業員が作業をしている状態
    対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    作業時の状態における許容微粒子数を規定しています。また0.5μm以上の粒子径についてのみ規定しています。

    非作業時(as-built, static conditions)の内容についての記述はありません。
    作業時(dynamic condition):作業者がいて装置が据付られており、製造が行われている状態、と記載されています。
    対象医薬品:無菌医薬品

    「PIC/S GMP ガイドライン 別紙(2) PIC/S GMP ガイドライン アネックス1 無菌医薬品の製造」br> 「クリーンルーム及びクリーンエア設備の分類4.」と同じ内容となります。
    対象医薬品:非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    内服固形製剤の製品解放エリアでは多くの場合、0.5μmと5μmの粒子について非作業時ISOクラス8/グレードDに合った能力を有するとあるが、クラス分類しないかもしれないとあります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    作業時、非作業時それぞれの状態における許容微粒子数を規定しています。また0.5μmと5.0μmの2つの粒子径について規定しています。また作業時のグレードDについては規定なし、とされています。

    非作業時(at rest): 施設は、機器の据付けを完了し、顧客及び供給業者が合意した形式で運転状態にあるが、要員が存在していない状態
    作業時(in operation): 施設が指定の形式で機能しており、指定の数の要員が存在している状態
    と記載されています。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・ 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令、薬局等構造設備規則には”清浄区域”の記述はありますが、具体的な粒子管理値を定める”清浄度”に該当する記述はありません。
    ・21CFR Part 211、原薬GMPのガイドラインについて(ICHQ7)には該当する記載はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume3: Sterile Product Manufacturing Facilities 2nd edition(2011年) 5.4.1 Pharmaceutical Cleanroom Standards に、ISPE分類 Grade 5-8, CNC, Unclassified と米国、欧州の規格との比較表が示されています(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ISO14644-1(2015改訂版)においては、ISOクラス5において5μmの最大許容濃度を規定しないこととなっています(詳細は当出版物の原文を確認してください)。

    ★ 原文のPIC/S GMPにおいて2016年12月22日付けでPartΙの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    item no.004:気流(方向)の規定
    日本 日本 日本 日本 米国 欧州 欧州
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION WHO
    分 類 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    Guidance GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル
    無菌操作法による無菌医薬品
    の製造に関する指針
    最終滅菌法による無菌医薬品
    の製造に関する指針
    PIC/SのGMP
    ガイドラインを活用する
    際の考え方について
    PIC/SのGMP
    ガイドラインを活用する
    際の考え方について
    Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing ー
    Current Good Manufacturing Practice
    EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products
    EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    Annex 3 Manufacture of Radiopharmaceuticals
    Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2011年 2012年 2012年 2012年 2004年 2009年 2009年 2011年
    記載内容 6.構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    29) 原料の秤量作業又は容器の洗浄作業を行う部屋は隣接する
    他の部屋への影響を考慮し、シール性や気流方向に注意すること。

    7.無菌医薬品に係る製品の作業所
    7.2 空調システム
    7.2.2 空気
    各清浄区域の環境を維持するためには、清浄度レベルの高い区域から、隣接する清浄度レベルの低い区域へ流れる適切な気流を確保することが重要である。

    2) 無菌操作区域とその他の支援区域との間にはエアロックを設け、
    室間差圧及び気流の逆転が起きないよう、十分な差圧を設けること。

    4) 重要区域(グレードA)の気流は、一方向気流とし、浮遊微粒子を
    区域外へ速やかに排出できるような流速及び均一性を有すること。また、近接する直接支援区域(グレードB)からの逆流のない気流を維持し、汚染を防止すること。
    5. 建物及び施設
      5.1 構造設備の設計上の要点
    28)原料の秤量作業又は容器の洗浄作業を行う部屋は、隣接する他の部屋への影響を考慮し、シール性や気流方向に注意すること。

    6. 最終滅菌法による医薬品の製造区域
    6.2 空調システム
    6.2.2 空気
    各清浄区域の環境を維持するためには、清浄度レベルの高い区域から、隣接する清浄度レベルの低い区域へ流れる適切な気流を確保することが重要である。
    別紙(2) PIC/S GMP ガイドライン
    アネックス1 無菌医薬品の製造建物
    54. エアフローパターンが汚染のリスクを含んでいないことを示すこと―発塵する作業員、作業、機器から、塵を製品汚染リスクの高い側の区域に拡散しない気流パターンであることを保証しなければならない。
    別紙(4) PIC/S GMP ガイドライン アネックス3 放射性医薬品の製造 無菌製造
    26. 放射性医薬品の生産に関しては、適切な差圧、気流の方向、空気の質を決定するために、リスク評価を適用できる。
    IV. Buildings and Facilities
    C. Clean Area Separation
    An essential part of contamination prevention is the adequate separation of areas of operation. To maintain air quality, it is important to achieve a proper airflow from areas of higher cleanliness to adjacent less clean areas. It is vital for rooms of higher air cleanliness to have a substantial positive pressure differential relative to adjacent rooms of lower air cleanliness. For example, a positive pressure differential of at least 10-15 Pascals (Pa) should be maintained between adjacent rooms of differing classification (with doors closed). When doors are open, outward airflow should be sufficient to minimize ingress of contamination, and it is critical that the time a door can remain ajar be strictly controlled .
    Premises
    54. It should be demonstrated that air-flow patterns do not present a contamination risk, e.g. care should be taken to ensure that air flows do not distribute particles from a particle‐generating person, operation or machine to a zone of higher product risk.
    Sterile production
    26. For manufacture of radiopharmaceuticals a risk assessment may be applied to determine the appropriate pressure differences, air flow direction and air quality.
    3. Glossary
    pressure cascade
    A process whereby air flows from one area, which is maintained at a higher pressure, to another area at a lower pressure.

    4.5 Cross-contamination
    4.5.2 Correct directional air movement and a pressure cascade system can assist in preventing cross-contamination. The pressure cascade should be such that the direction of airflow is from the clean corridor into the cubicles, resulting in dust containment.
    4.5.5 The pressure cascade regime and the direction of airflow should be appropriate to the product and processing method used.

    9. Premises
    9.1 As the efficient operation of the air-handling system and cleanliness levels attained are reliant on the correct building layout and building finishes, the following items should be considered:
    ・ detailed diagrams depicting pressure cascades, air flow directions and flow routes for personnel and materials should be prepared and maintained;
    概 要 対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    秤量作業や洗浄作業による室外への汚染防止手段として気流方向に注意が必要とされています。

    また、汚染防止手段として気流の方向は下記のように定める必要があることが示されています。
     ・”清浄度レベルの高い区域” から ”隣接する清浄度レベルの低い区域”へ
     ・”無菌操作区域” から ”支援区域”へ
     ・”直接支援区域(グレードB)”から”重要区域(グレードA)”への逆流がないこと
    対象医薬品:最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    秤量作業や洗浄作業による室外への汚染防止手段として気流方向に注意が必要とされています。

    また、汚染防止手段として気流の方向は下記のように定める必要があることが示されています。
    ・”清浄度レベルの高い区域” から ”隣接する清浄度レベルの低い区域”へ
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    エアフローパターンが汚染拡散の原因とならないこと、とあります。
    対象医薬品:放射性医薬品のうち無菌製品

    以下の要件があります。
    気流方向をリスクアセスメントにより定められる、とあります。
    対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    高い清浄度エリアから低い清浄度エリアへの気流が重要であるとされています。
    また、ドア解放時に、外向きの気流により室内への汚染ができるだけ少なくなるよう考慮する、とあります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    「PIC/S GMP ガイドライン 別紙(2) アネックス1 無菌医薬品の製造」
    「建物54.」と同じ内容となります。
    対象医薬品:放射性医薬品のうち無菌製品

    「PIC/S GMP ガイドライン 別紙(4) PIC/S GMP ガイドライン アネックス3 放射性医薬品の製造」
    「無菌製造 26. 」と同じ内容となります。
    対象医薬品:非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    気流方向や差圧を適切に定めることは汚染防止上有効であるとされています。
    清浄廊下から各室への気流が塵埃の封じ込めになる、とあります。
    空調システムの管理上、気流方向図他を作成しておくことを勧めています。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・ 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令、薬局等構造設備規則、21CFR Part 211、原薬GMPのガイドラインについて(ICHQ7)、WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products(2011)には気流(方向)に該当する記述はありません。
    ・ ISPE Baseline® 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令、薬局等構造設備規則、21CFR Part 211、原薬GMPのガイドラインについて(ICHQ7)、WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products(2011)には気流(方向)に該当する記述はありません。
    ・ ISPE Baseline® 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令、薬局等構造設備規則、21CFR Part 211、原薬GMPのガイドラインについて(ICHQ7)、WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products(2011)には気流(方向)に該当する記述はありません。

    なお、一方向気流に関する要件は本表の比較対象外とします。

    ★ 原文のPIC/S GMPにおいて2016年12月22日付けでPartΙの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    item no.005:製品保管時の温度管理
    日本 日本 日本 日本 日本 米国 米国 欧州
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 U.S. Food and Drug Administration CDER EUROPEAN COMMISSION WHO
    分 類 省令 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 厚生労働省医薬局長 Code of Federal Regulations Guidance GMP GMP
    法規類
    タイトル
    薬局等構造設備規則 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について 原薬GMPのガイドラインについて TITLE 21--FOOD AND DRUGS
    CHAPTER I--FOOD AND DRUG ADMINISTRATION
    DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES SUBCHAPTER C--DRUGS: GENERAL

    PART 211 CURRENT GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR FINISHED PHARMACEUTICALS9
    Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing -
    Current Good Manufacturing Practice
    EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2015年 2011年 2012年 2015年 2001年 2016年 2004年 2005年 2013年 2011年 2011年
    記載内容 (特定生物由来医薬品等の製造業者等の製造所の構造設備)
    第八条
    ヲ 貯蔵設備は、恒温装置、自記温度計その他必要な計器を備えたものであること。
    10. 無菌中間製品の保管及び輸送の管理
    10.4 保管及び輸送の条件
    温度、環境圧力、振動等無菌性を維持したまま保管及び輸送を行う上でリスクとなる事項に係る条件をあらかじめ設定するとともに、設定した範囲内で保管及び輸送を実施すること。
    別紙(1) PIC/S GMP ガイドライン パート1
    建物
    3.3. 照明、温度、湿度及び換気は適切であり、またそれらは
    直接的又は間接的に製造及び保管中の医薬品、又は装置の
    正確な作動に対して悪影響を及ぼさないこと。

    保管区域
    3.19. 保管区域は良好な保管条件を保証するよう設計又は適応
    されていなければならない。特に、それらは清潔で乾燥し、
    許容される温度限度値内に維持しなければならない。特別な
    保管条件が必要な場合は(例えば、温度、湿度)それらを供給
    し、確認し、モニターしなければならない。
    別紙(3) PIC/S GMP ガイドライン アネックス2
    ヒト用生物学的医薬品用原薬及び医薬品(製剤)の製造
    シードロット及びセルバンクシステム
    45. 保存容器は密封し、識別しやすい表示を行い、適切な温度で保管すること。在庫記録を保存しなければならない。保存温度は連続的に記録し、液体窒素を使用する場合には残存量をモニタリングすること。設定された限界値からの逸脱、取られた是正措置及び予防措置を記録すること。

    作業原則
    65. 超低温での保管が行われる場合、超低温でのラベルの適合性を検証しなければならない。
    別紙(13) PIC/S GMP ガイドライン アネックス14
    ヒト血液及びヒト血漿由来製品の製造
    6.製造
    6.6 分画プラントへの輸送チェーンにおけるいかなる段階での血液及び血漿の保管及び輸送を規定し記録すること。
    規定された温度からのいかなる逸脱も分画プラントに知らせること。適格性確認された装置及びバリデートされた手順書を用いること。
    10 保管及び出荷
    10.1 保管作業 
    10.10 全ての原材料等を適切な条件(例えば、必要な場合には管理された温度及び湿度)で保管できる設備を備えること。当該条件が原材料等の特性の維持のために重要な場合には、当該条件の記録を保存すること。
    Subpart C--Buildings and Facilities
    Sec. 211.46 Ventilation, air filtration, air heating and cooling. (b) Equipment for adequate control over air pressure, micro-organisms, dust, humidity, and temperature shall be provided when appropriate for the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product.

    Subpart H--Holding and Distribution Sec. 211.142 Warehousing procedures.
    Written procedures describing the warehousing of drug products shall be established and followed. They shall include:
    (b) Storage of drug products under appropriate conditions of temperature, humidity, and light so that the identity, strength, quality, and purity of the drug products are not affected.

    Subpart K--Returned and Salvaged Drug Products Sec. 211.208 Drug product salvaging.
    Drug products that have been subjected to improper storage conditions including extremes in temperature, humidity, smoke, fumes, pressure, age, or radiation due to natural disasters, fires, accidents, or equipment failures shall not be salvaged and returned to the marketplace.
    IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    21 CFR 211.46(b) states that “Equipment for adequate control over air pressure, micro-organisms, dust, humidity, and temperature shall be provided when appropriate for the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product.”
    part 1
    CHAPTER 3 PREMISES AND EQUIPMENT
    PREMISES
    General
    3.3. Lighting, temperature, humidity and ventilation should be appropriate and such that they do not adversely affect, directly or indirectly, either the medicinal products during their manufacture and storage, or the accurate functioning of equipment.

    Storage Areas
    3.19. Storage areas should be designed or adapted to ensure good storage conditions. In particular, they should be clean and dry and maintained within acceptable temperature limits. Where special storage conditions are required (e.g. temperature, humidity) these should be provided, checked and monitored.
    Annex 2 Manufacture of biological medicinal products for human use SEED LOT AND CELL BANK SYSTEM
    45. Storage containers should be sealed, clearly labelled and kept at an appropriate temperature. A stock inventory must be kept. The storage temperature should be recorded continuously and, where used, the liquid nitrogen level monitored. Deviation from set limits and corrective and preventive action taken should be recorded.

    OPERATING PRINCIPLES
    64. The compatibility of labels with ultra-low storage temperatures, where such temperatures are used, should be verified.
    Annex 14 Manufacture of products derived from human blood or human plasma
    PRODUCTION AND QUALITY CONTROL
    6.Manufacturing
    Starting material
    6.6 The storage and transport of blood or plasma at any stage in the transport chain to the fractionation plant should be defined and recorded. Any deviation from the defined temperature should be notified to the fractionation plant. Qualified equipment and validated procedures should be used.
    1. Introduction
    Temperature, relative humidity and ventilation should be appropriate and should not adversely affect the quality of pharmaceutical products during their manufacture and storage, or the accurate functioning of equipment.
    概 要 対象医薬品:特定生物由来医薬品

    以下の要件があります。
    貯蔵すなわち保管において温度維持とモニタリングができることを要求しています。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    保管温度の設定と、その維持ができる構造設備を要求しています。
    対象医薬品:全般

    以下の要件があります。
    保管中の温度が適切であり、製品等に悪影響を及ぼさないこと、および許容される温度限度値内に維持すること、モニタリングを行うこと、とされています。
    対象医薬品:生物学的製剤

    以下の要件があります。
    シードロット及びセルバンクについて、保存は適切な温度で行うこと、また冷凍庫の場合、連続的に記録し、設定された限界値からの逸脱及び是正措置はすべて記録しなければならないことが要求されています。
    対象医薬品:ヒト血液及びヒト血漿由来製品

    採血施設から製造工場まで、又は製造施設間を輸送するときの血液や血漿、及び中間製品、製品の特定の保管温度は、確認しバリデーション実施済のものでなければならないこと、またプール用及び分画用の個別血漿のラベルには同保管温度が記載されていなければならない、とあります。
    対象医薬品:原薬

    以下の要件があります。
    ・全ての原材料について適切な温度等管理をすること
    ・温度等が特性維持に重要な場合は記録保管をすること

    なお、ICH(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use:医薬品規制調和国際会議)ガイドラインの原文は以下。
    ”ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE GOOD MANUFACTURING PRACTICE GUIDE FOR ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS Q7”
    対象医薬品:一般医薬品

    以下の要件があります。
    ・製造や保管時において必要な場合は、温度等を適切に管理する装置を設置すること。
    ・医薬品の品質を損なうことがない温度等の適切な条件下で保管する倉庫業務手順書があること。
    ・異常事態による極端な温度、不適切な保管条件にさらされた医薬品が使用可能とされ市場に出ることがないこと。
    対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    適切な温度(等)で保管(等)ができる構造設備が必要である、とされています。
    対象医薬品:全般

    「別紙(1) PIC/S GMP ガイドライン パート 1」
    「建物3.3. 」と同じ内容となります。
    対象医薬品:生物学的製剤

    「別紙(3) PIC/S GMP ガイドライン アネックス2 」
    「シードロット及びセルバンクシステム45.」「作業原則65.」と同じ内容となります。
    対象医薬品:ヒト血液及びヒト血漿由来製品

    「別紙(13) PIC/S GMP ガイドライン アネックス14」
    「ヒト血液及びヒト血漿由来製品の製造 6.製造 6.6」と同じ内容となります。
    対象医薬品:非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    温度(等)は適切かつ製品品質に悪影響を与えないで保管(等)できることが必要である、とされています。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・ 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令、最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針には(保管)温度に該当する記述はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume1: Active pharmaceutical Ingredients  2nd edition(2007年) 8.2.1Temperature に、(中間体またはAPIについて)製品または原材料の貯蔵の温度について記載があります。また同項に、最終製品貯蔵に関するUSP限界値について記載があります。詳細は当出版物の原文を確認してください。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume2: Oral Solid Dosage 2nd edition(2009年) 7.4.1.1 Temperatureに、製品または原材料の貯蔵温度について記載があります。また同項に、最終製品貯蔵に関するUSP限界値について記載があります。詳細は当出版物の原文を確認してください。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume2: Oral Solid Dosage 2nd edition(2009年) 7.4.1.1 Temperatureに、製品または原材料の貯蔵温度について記載があります。また同項に、最終製品貯蔵に関するUSP限界値について記載があります。詳細は当出版物の原文を確認してください。

    なお、各国局方やICHガイドライン:Q1A(R2) 「安定性試験ガイドライン」、 Q5C 「生物薬品(バイオテクノロジー応用製品/生物起源由来製品)の安定性試験 」においては、製品品質の要件として具体的な製品の保管温度条件及び安定性試験の温度基準を定めています。
    (参考)【日本薬局方の温度表記】(JP17 通則 16より抜粋)
     試験又は貯蔵に用いる温度は、原則として、具体的な数値で記載する。ただし、以下の記述を用いることができる。
     標準温度: 20℃
     常温 : 15〜25℃
     室温 : 1〜30℃
     冷所 : 1〜5℃

      ★ 原文のPIC/S GMPにおいて2016年12月22日付けでPartΙの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    item no.006:HEPAフィルタ設置要件
    日本 日本 米国 米国
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 FDA CDER WHO WHO
    分 類 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    CFR Guidance GMP GMP
    法規類
    タイトル
    無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 21 CFR 211 Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing -
    Current Good Manufacturing Practice
    Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    SAnnex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2011年 2012年 2004年 2011年 2011年
    記載内容 6. 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    19) 清浄区域にはそこで行われる作業に対して適切な清浄度レベルを維持するためHEPAフィルター等の適切なフィルターによりろ過した空気を供給し、適切な室間差圧を設けること。また、室間差圧が維持されていることを監視できるようにすること。
    5. 建物及び施設
    5.1 構造設備の設計上の要点
    18) 清浄区域にはそこで行われる作業に対して適切な清浄度レベルを維持するためHEPAフィルター等の適切なフィルターによりろ過した空気を供給し、適切な室間差圧を設けること。また室間差圧が維持されていることを監視できるようにすること。
    SUBPART C BUILDINGS AND FACILITIES
    § 211.42 Design and construction features
    (10) Aseptic processing, which includes as appropriate:
    (iii) An air supply filtered through high-efficiency
    particulate air filters under positive pressure,
    regardless of whether the flow is laminar or nonlaminar;
    IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    HEPA-filtered air should be supplied in critical areas at a velocity sufficient to sweep particles away from the filling/closing area and maintain unidirectional airflow during operations.
    1. General considerations
    1.1(中略)
    Clean areas should be maintained to an appropriate standard of cleanliness and supplied with air that has passed through filters of the required efficiency.
    7. Design of HVAC systems and components
    7.1 General
    7.1.1 The required degree of air cleanliness in most OSD manufacturing facilities can normally be achieved without the use of high-efficiency particulate air (HEPA) filters, provided the air is not recirculated or in the case of a single-product facility.

    7.2 Air distribution
    Figure 22 Air-handling system with high-efficiency particulate air filters in air-handling unit(図は省略)
    Figure 23 Horizontal unidirectional flow, vertical unidirectional flow and turbulent flow(図は省略)

    7.3.2 Depending on the airborne contaminants in the return-air system it may be acceptable to use recirculated air, provided that HEPA filters are installed in the supply air stream (or return air stream) to remove contaminants and thus prevent cross-contamination. The HEPA filters for this application should have an EN 1822 classification of H13.
    7.3.3 HEPA filters may not be required where the air-handling system is serving a single product facility and there is evidence that crosscontamination would not be possible.

    7.3.4 Recirculation of air from areas where pharmaceutical dust is not generated such as secondary packing, may not require HEPA filters in the system.

    7.3.5 HEPA fi lters may be located in the air-handling unit or placedterminally.
    Where HEPA fi lters are terminally mounted they should preferably not be connected to the ducting by means of fl exible ducting. Due to the high air pressure required for the terminal fi lter, this connection should preferably be a rigid duct connection. Where fl exible ducting is used, it should be as short as possible and properly fixed to withstand duct pressure.
    概 要 対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    清浄区域(clean area)、すなわちあらかじめ定められた微粒子及び微生物に係る清浄度レベルの基準を有し,異物汚染及び微生物汚染の防止が図られている無菌操作区域とその他の直接支援区域(GradeA,B,C,D)ではHEPAフィルター等の適切なフィルターを空調給気設備に設ける、とされています。

    グレードの表記は、GMP構造設備要求比較 空気調和設備 item no.003:クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。
    対象医薬品:最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    清浄区域(clean area)、すなわちあらかじめ定められた微粒子及び微生物に係る清浄度レベルの基準を有し,異物汚染及び微生物汚染の防止が図られている区域ではHEPAフィルター等の適切なフィルターを空調給気設備に設ける、とされています。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    (10)-(iii)無菌製造は、陽圧状態で層流か非層流かを問わず、HEPAフィルタを通しての給気をすることが求められています。
    対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    重要区域(滅菌済み製品や資材などのの滅菌状態を保持しなければならない区域)にはHEPAフィルタによる給気を行うこと、とされています。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    清浄エリアについて、適切な清浄度基準に維持され、給気は必要な除塵効率をもつフィルタを通すことが求められています。
    (ただしHEPAフィルタとの指定はありません。)
    対象医薬品:非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    7.1.1 経口固形製剤(OSD: oral solid dosage)の製造施設に要求される清浄度は、空調システムが循環方式ではない、もしくは単一製品の製造施設の場合であれば、HEPAフィルタを使用しなくても達成可能である、とされています。

    7.2 図22,23のダクトフロー図にHEPAフィルタが図示されています。

    7.3.2 浮遊汚染物質によるが、循環空調方式は、給気側(もしくはレタン側)にHEPAフィルタを設けることで汚染物質を除去し、交叉汚染を防止できる、とされています。また、使用するHEPAの規格について示されています。
    (H13については p.230 Figure 8 Comparison of filter test standards参照)
    対象医薬品:非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    7.3.3 単一製品の製造施設かつ交叉汚染の可能性がないことが示されている施設においては循環空調方式においてもHEPAフィルタは必須ではない、とされています。

    7.3.4 二次包装のように薬塵の発生しない区域からの循環においては、HEPAフィルタは必須ではない、とされています。

    7.3.5 HEPAフィルタは空調機内もしくはダクトシステムの末端(吹出)に設置される、とあります。また末端に設置する場合のダクト接続の注意が記載されています。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・ 薬局等構造設備規則(厚生労働省令)、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令(厚生労働省令第百七十九号)、21CFR Part 211、原薬GMPのガイドラインについて(ICHQ7)には該当する記載はありません。
    ・ PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について、EU Guidelines to Good Manufacturing Practice  Annex1には乾熱滅菌の項に、チャンバはHEPAフィルタを通した給気を行うこと、とあります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。

    ★ 原文のPIC/S GMPにおいて2016年12月22日付けでPartΙの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    item no.007:微粒子モニタリング
    日本 日本 日本 米国 欧州
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER EUROPEAN COMMISSION WHO
    分 類 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    Guidance GMP GMP
    法規類
    タイトル
    無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing -
    Current Good Manufacturing Practice
    EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2011年 2012年 2012年 2004年 2009年 2011年
    記載内容 7. 無菌医薬品に係る製品の作業所
    7.1.1 重要区域(グレードA)
    4)製品の無菌性を確保する上で特に重要な箇所については、浮遊微粒子数及び微生物数について適切な方法及び頻度によりモニタリングを行うこと。浮遊微粒子数は、滅菌した接液パーツの組立て作業など重要な準備作業を含め無菌操作を行っている時間を通して連続的に測定することが望ましい。また、作業域にできるだけ近い位置で(30cm以内が望ましい)、測定を行うこと。

    11 環境モニタリング
    11.3 環境モニタリング判定基準例
    6)グレードA及びグレードBにおける微粒子管理は、機器の組み立てから重要作業終了までは連続モニタリングを推奨する。
    8. 環境モニタリング
    8.3 環境モニタリング判定基準例
    5) グレードA及びグレードBにおける微粒子管理は、機器の組み立てから重要作業終了までは連続モニタリングを推奨する。
    別紙(2) PIC/S GMP ガイドライン アネックス1
    無菌医薬品の製造
    クリーンルーム及びクリーンエア設備のモニタリング
    8. クリーンルーム及びクリーンエア設備は作業状態で日常モニタリングしなければならない。また、モニタリング位置は正式なリスク分析と、クリーンルーム及び/又はクリーンエアシステムのクラス確認の過程で得られた結果に基づいて設定しなければならない。

    9. (中略)グレードA区域でのモニタリングは全ての介入、一過性の事象、及びシステムの劣化をもとらえる事ができる頻度と適切なサンプルサイズで実施し、万一アラート限度を越えた場合、警告がされるようになっていること。充てん箇所においては、製品そのものの粒子或いは液滴がある為、5.0 μm以上の粒子が常に低レベルでなくてもよい。

    10. グレードBの区域ではサンプリング頻度は減らしてもよいが、同様のシステムを用いることを推奨する。 塵のモニタリングシステムの重要度は隣接するグレードAの区域とBの区域の隔離の有効性により決めなければならない。グレードB区域でのモニタリングは、汚染レベルの変化及びシステムの劣化をとらえる事ができる頻度と適切なサンプルサイズで実施し、もしアラートの限度を越えた場合、警告がされるようになっていなければならない。
    別紙(2) PIC/S GMP ガイドライン アネックス1
    無菌医薬品の製造
    クリーンルーム及びクリーンエア設備のモニタリング
    11. 浮遊塵のモニタリングシステムは、独立したパーティクルカウンターでも、順次測定方式のマニホールドにより1台のパーティクルカウンターに連結されたサンプリングポイントのネットワーク、或いはそれらの組み合わせでも良い。該当する粒子のサイズに適切なシステムを選択すること。リモートサンプリングシステムを使用する場合にはチューブの長さとチューブの曲率半径により粒子の減少が起こることを考慮しなければならない。又、モニタリングシステムを選択する際には、 生きた微生物や放射性医薬品の場合のような製造工程に使用する原材料によるリスクを考慮しなければならない。

    12. 自動システムでモニタリングするためのサンプルサイズは通常、使用するシステムのサンプリング速度に依存した量となる。それは必ずしもクリーンルームないしクリーンエア設備の正式なクラス確認で使用したサンプル量と同じである必要はない。
    IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    A. Critical Area - Class 100 (ISO 5)
    We recommend conducting nonviable particle monitoring with a remote counting system. These systems are capable of collecting more comprehensive data and are generally less invasive than portable particle counters. See Section X.E. for additional guidance on particle monitoring.
    APPENDIX 3: PROCESSING PRIOR TO FILLING AND SEALING OPERATIONS
    Procedures (e.g., aseptic connection) that expose a product or product contact surfaces should be performed under unidirectional airflow in a Class 100 (ISO 5) environment. The environment of the room surrounding the Class 100 (ISO 5) environment should be Class 10,000 (ISO 7) or better. Microbiological and airborne particle monitoring should be performed during operations. Microbial surface monitoring should be performed at the end of operations, but prior to cleaning.
    Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products CLEAN ROOM AND CLEANDEVICE MONITORING
    8. Clean rooms and clean air devices should be routinely monitored in operation and the monitoring locations based on a formal risk analysis study and the results obtained during the classification of rooms and/or clean air devices.

    9. For Grade A zones, particle monitoring should be undertaken for the full duration of critical processing, including equipment assembly, except where justified by contaminants in the process that would damage the particle counter or present a hazard, e.g. live organisms and radiological hazards. In such cases monitoring during routine equipment set up operations should be undertaken prior to exposure to the risk. Monitoring during simulated operations should also be performed. The Grade A zone should be monitored at such a frequency and with suitable sample size that all interventions, transient events and any system deterioration would be captured and alarms triggered if alert limits are exceeded. It is accepted that it may not always be possible to demonstrate low levels of ≥5.0 μm particles at the point of fill when filling is in progress, due to the generation of particles or droplets from the product itself.

    10. It is recommended that a similar system be used for Grade B zones although the sample frequency may be decreased. The importance of the particle monitoring system should be determined by the effectiveness of the segregation between the adjacent Grade A and B zones. The Grade B zone should be monitored at such a frequency and with suitable sample size that changes in levels of contamination and any system deterioration would be captured and alarms triggered if alert limits are exceeded.
    Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products

    11. Airborne particle monitoring systems may consist of independent particle counters; a network of sequentially accessed sampling points connected by manifold to a single particle counter; or a combination of the two. The system selected must be appropriate for the particle size considered. Where remote sampling systems are used, the length of tubing and the radii of any bends in the tubing must be considered in the context of particle losses in the tubing. The selection of the monitoring system should take account of any risk presented by the materials used in the manufacturing operation, for example those involving live organisms or radiopharmaceuticals.

    12. The sample sizes taken for monitoring purposes using automated systems will usually be a function of the sampling rate of the system used. It is not necessary for the sample volume to be the same as that used for formal classification of clean rooms and clean air devices.
    4. Manufacture of sterile preparations
    Clean room and clean-air device monitoring
    4.7.1 For Grade A zones, particle monitoring should be undertaken for the full duration of critical processing, including equipment assembly, except where justified by contaminants in the process that would damage the particle counter or present a hazard, for example, live organisms and radiological hazards. In such cases monitoring during routine equipment set-up operations should be undertaken before exposure to the risk. Monitoring during simulated operations should also be performed. The Grade A zone should be monitored at a frequency and sample size such that all interventions, transient events and any system deterioration would be captured and alarms triggered if alert limits are exceeded. It is accepted that it may not always be possible to demonstrate low levels of ≥ 5.0 μm particles at the point of fill when filling is in progress, due to the generation of particles or droplets from the product itself.

    4.7.2 It is recommended that a similar system be used for Grade B zones, although the sample frequency may be decreased. The importance of the particle monitoring system should be determined by the effectiveness of the segregation between the adjacent Grade A and B zones. The Grade B zone should be monitored at a frequency and with a sample size such that changes in levels of contamination and any deterioration of the system would be captured and alarms triggered if alert limits are exceeded.
    4.7.3 Airborne particle monitoring systems may consist of independent particle counters; a network of sequentially accessed sampling points connected by manifold to a single particle counter; or multiple small particle counters located near monitoring points and networked to a data acquisition system. Combinations of systems can also be used. The system selected should be appropriate for the particle size considered.
    Where remote sampling systems are used, the length of tubing and the radii of any bends in the tubing should be considered in the context of particle losses in the tubing. The selection of the monitoring system should take account of any risk presented by the materials used in the manufacturing operation, for example, those involving live organisms or radiopharmaceuticals.

    4.7.4 The sizes of samples taken for monitoring purposes using automated systems will usually be a function of the sampling rate of the system used.
    It is not necessary for the sample volume to be the same as that used for formal classification of clean rooms and clean-air devices.
    概 要 対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    (グレードA)
    ・製品の無菌性を確保する上で適切にモニタリングの方法及び頻度を定めること、とあります。
    ・重要な準備作業を含めた無菌操作中には連続的に測定することが望ましい、とあります。
    ・測定は作業域からできるだけ近い位置(30cm以内が望ましい)とすること、とあります。

    (グレードAまたはグレードB)
    ・機器の組み立てから重要作業終了までは連続モニタリングが推奨されています。

    グレードの表記は、GMP構造設備要求比較 空気調和設備 item no.003:クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。
    対象医薬品:最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    (グレードAまたはグレードB)
    ・機器の組み立てから重要作業終了までは連続モニタリングを行なうことが推奨されています。

    グレードの表記は、GMP構造設備要求比較 空気調和設備 item no.003:クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・作業状態で日常モニタリングすること
    ・モニタリングの位置は、リスク分析及びそのクリーンルームの清浄度クラスの判定における測定結果に基づいて定めること

    (グレードA)
    ・微粒子のモニタリングは全ての介入、一過性の事象及びシステムの劣化をとらえる頻度とサンプルサイズとなるよう定めること
    ・警報についても記載されています。
    ・充填箇所における粒子径5.0μmについては製品由来の可能性があるため、必ずしも低レベルでなくてよい

    (グレードB)
    ・グレードAより頻度は減らしてもよいが同様のシステムを用いること
    ・モニタリングシステムの重要度はグレードAとグレードBの区域の隔離の有効性によること
    ・微粒子のモニタリングは汚染レベルの変化及びシステムの劣化をとらえる頻度とサンプルサイズとなるよう定めること

     グレードの表記は、GMP構造設備要求比較 空気調和設備 item no.003:クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。
    (左欄の続き)
    ・モニタリングシステムの方式については管理する粒子径により選定すること、とあります。
    ・サンプリングチューブを用いるシステムにおいては、チューブ長さと曲率半径について粒子減少の考慮が必要、とあります。
    ・モニタリングシステムの選定においては原材料による放射性物質や微生物によるリスクを考慮すること、とあります。
    ・自動モニタリングシステムにおけるサンプル量は必ずしも清浄度クラスの判定に用いるサンプル量と同じである必用はない、とあります。
    対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    (ISO 5)
    ・微粒子モニタリングについてその場所に設置する携帯式のパーティクルカウンターより、リモート式の清浄度集中監視システムが推奨されています。
    ・リモート式は、包括的データを収集できること、及びその設置により与える環境負荷が少ないため、とされています。
    対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    (ISO 5)
    ・充填・閉塞工程において、微生物及び浮遊微粒子モニタリングを操作中に実施すること、とあります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について PIC/S GMP ガイドライン アネックス1無菌医薬品の製造」と同じ内容となります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について PIC/S GMP ガイドライン アネックス1無菌医薬品の製造」と同じ内容となります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について 別紙(2)PIC/S GMP ガイドライン アネックス1無菌医薬品の製造」 9、10と同じ内容となります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について 別紙(2)PIC/S GMP ガイドライン アネックス1無菌医薬品の製造」 11、12と同じ内容となります。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・薬局等構造設備規則(2015年改正)、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令(2014年改正)、21CFR Part 211、原薬GMPのガイドラインについて(ICHQ7、2001年)には該当する記載はありません。
    ・ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities(2011年) 5 空調(HVAC) に以下の記載があります。(詳細は当出版物の原文を確認してください)
    - 5.1概要 5.1.2 空調の役割 「5.1.2.2 患者の安全性および製品品質への影響を決定するためのリスクアセスメント」に、代表的な監視項目の一つとして、微粒子モニタリングシステムが挙げられています。
    - 5.4環境要件 「表5.1 浮遊微粒子に関する環境条件の注記9」に、CNCでは定期的な微粒子モニタリングは必要とされない、とあります。
    - 5.4環境要件 「5.4.2 設計についての検討事項 浮遊微粒子レベル」に、清浄度の逸脱状態を知らせるために環境モニタリングを行なうこと、とあります。
    - 5.9モニタリング 「5.9.1 空調システムのモニタリング」に、連続的/周期的に行なうモニタリングのパラメータとして、また定期的な適格性再評価実施項目の一つとして、浮遊非生菌微粒子レベルが挙げられています。
    - 5.9モニタリング 「5.9.2無菌空調の代表的モニタリング」に、環境モニタリング計画に定めた周期で浮遊微粒子を確認すること、とあります。

    ★ 原文のPIC/S GMPにおいて2016年12月22日付けでPartΙの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    item no.008:差圧モニタリング
    日本 日本 日本 米国 欧州
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER EUROPEAN COMMISSION WHO WHO
    分 類 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    Guidance GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル
    無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing -
    Current Good Manufacturing Practice
    EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2011年 2012年 2012年 2004年 2009年 2011年 2011年
    記載内容 7. 無菌医薬品に係る製品の作業所
    7.2 空調システム
    7.2.2 空気
    3)製品の無菌性を確保する上で特に重要と考えられる差圧については,モニタリングを常時行うこと.さらに,異常時に備えて警報システムを備えることが望ましい。
    6. 最終滅菌法による医薬品の製造区域
    6.2 空調システム
    6.2.2 空気
    1) 空気の清浄度レベルの異なる区域の間には、室間差圧を設定し、管理及び監視を行うこと。
    2) 滅菌前製品のバイオバーデンを管理する上で特に重要と考えられる差圧については、監視測定を常時行うこと。さらに、異常時に備えて警報システムを備えることが望ましい。
    3) その他、グレードA/B区域が存在する場合は、原則として無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針の要件に準じること。
    別紙(2) PIC/S GMP ガイドライン アネックス 1
    建物
    55. 空気の供給に異常をきたした場合の警報システムを設置すること。 差圧管理が重要な箇所には差圧計を設置すること。 これらの差圧は定期的に記録するか、他の方法で文書化すること。
    IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    C. Clean Area Separation
    The Agency recommends that pressure differentials between cleanrooms be monitored continuously throughout each shift and frequently recorded. All alarms should be documented and deviations from established limits should be investigated.

    A suitable facility monitoring system will rapidly detect atypical changes that can compromise the facility’s environment. An effective system facilitates restoration of operating conditions to established, qualified levels before reaching action levels. For example, pressure differential specifications should enable prompt detection (i.e., alarms) of an emerging low pressure problem to preclude ingress of unclassified air into a classified room.
    Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products
    Premises
    55. A warning system should be provided to indicate failure in the air supply. Indicators of pressure differences should be fitted between areas where these differences are important. These pressure differences should be recorded regularly or otherwise documented.
    4. Protection
    4.7 Pressure differential concept (high pressure differential, low airflow)
    4.7.8 The pressure control and monitoring devices used should be calibrated and qualified. Compliance with specifications should be regularly verified and the results recorded. Pressure control devices should be linked to an alarm system set according to the levels determined by a risk analysis.
    11. Premises
    11.11 A warning system should be operated to indicate failure in the air supply. Indicators of pressure differentials should be fitted between areas where this difference is important, and the pressure differentials should be regularly recorded and failure alarmed.
    概 要 対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・製造上の無菌性確保において特に重要と考えられる箇所の差圧については、常時監視行うこと、及び警報を要すること
    対象医薬品:最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・清浄度レベルの異なる区域間の差圧については監視すること
    ・滅菌前製品の管理上重要な差圧についての常時監視・警報
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・差圧管理が重要な箇所については定期的に記録するなどの管理
    対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・クリーンルーム間の差圧における常時モニタリング
    ・施設の異常を検知できるように例えば差圧モニタリングには警報を設けること
    対象医薬品:無菌医薬品

    「別紙(2) PIC/S GMP ガイドライン アネックス 1 建物55.」と同じ内容となります。
    対象医薬品:非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    差圧モニタリング装置及び制御装置について、キャリブレーションを行い評価すること
    対象医薬品:無菌医薬品

    「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について 別紙(2)PIC/S GMP ガイドライン アネックス1無菌医薬品の製造」 55と同じ内容となります。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・薬局等構造設備規則(2015年改正)、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令(2014年改正)、21CFR Part 211、原薬GMPのガイドラインについて(ICHQ7、2001年)には該当する記載はありません。

    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities(2011年) 5 空調(HVAC) に以下の記載があります。(詳細は当出版物の原文を確認してください)
    - 5.7施設レイアウトおよび空調設計  「5.7.2差圧」に エアロックがない場合、扉開放における差圧が0となることついての警報発動の遅れをどう許容するかについての記述があります。
    - 5.9モニタリング 「5.9.2無菌空調の代表的なモニタリング」に、エアロック全体の差圧を監視すること、規定を逸脱した時間を記録できること、逆転はさせてはならない。負の差圧を検知できること、とあります。
    - 同じく「5.9.2無菌空調の代表的なモニタリング」に、カスケード差圧を連続的に測定できることが前提だが、異常値を判りやすくするため特定の数値を重要な代表としての指標とするべき場合もある、とあります。

    ★ 原文のPIC/S GMPにおいて2016年12月22日付けでPartΙの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    製造用水設備
    item no.001:デッドレグの定義と設定
    日本 米国
    発行機関 厚生労働省 ORA WHO
    分 類 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 Guide to inspections GMP
    法規類
    タイトル
    無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 High Purity Water Systems Guide to inspections of high purity water systems WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use*

    *WHO Technical Report Series 970 Annex 2に格納されています。
    発行年 2011年 1993年 2012年
    記載内容 A2.1 製薬用水設備の基本設計の留意点
    10) 主配管がチ−ズ管(T字管)などで分枝し、その先にバルブなどの閉止機構があるようなデッドレグは、水が滞留しやすくなるので、主管の中心から枝管の先の閉止機構までの距離が枝管内径の6倍以内にすること。可能であれば3倍以内が好ましい。
    IX. PIPING
    One common problem with piping is that of "dead-legs". The proposed LVP Regulations defined dead-legs as not having an unused portion greater in length than six diameters of the unused pipe measured from the axis of the pipe in use.
    6.5 Requirements for water destribution pipework
    6.5.4.2 The following control techniques may be used alone or more commonly in combination.
    ・deadlegs in the pipework should be minimized through appropriate design, and as a guide should not significantly exceed three times the branch diameter as measured from the ID pipe wall to centre line of the point-of-use valve where significant stagnation potential exists;
    概 要 主管の中心から枝管の先の閉止機構までの距離が枝管の内径の6倍以内にする。可能であれは3倍以内が好ましい。 LVPのCGMPの法案で、「デッドレグ」は主管の中心から枝管の内径の6倍以下となっています。 主管の内壁からユースポイントバルブの中心線までが枝管内径の3倍を顕著に超えないこと、とされています。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令(厚生労働省令第百七十九号、2004年)、最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針(厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡、2012年)、EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use(EMEA)には該当する記載はありません。
    ・ISPE Baseline Water and Steam Volume4 2nd edition(2011年) 8. Storage and Distribution Systems によると、デッドレグが微生物の問題に帰着するのであれば、どの長さのデッドレグでも問題であることとし、デッドレグの長さが最小化されることを推奨する、との記載があります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ASME BPE - 2012 Bioprocessing Equipmentにも関連する記載があります。
    item no.002:配管勾配
    日本
    発行機関 厚生労働省 WHO
    分 類 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 GMP
    法規類
    タイトル
    無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use*

    *WHO Technical Report Series 970 Annex 2に格納されています。
    発行年 2011年 2012年
    記載内容 A2.1.2 注射用水製造設備
    横引き配管には排水時及び滅菌時の水の滞留を防止できるように可能な限り1/100以上の勾配を設けること。
    6.5 Requirements for water destribution pipework
    6.5.4 Biocontamination control techniques
    6.5.4.2
    ・ pipework for steam-sanitized systems should be sloped and fully drainable;
    概 要 注射用水の配管は、排水時及び滅菌時の水の滞留を防止できるように可能な限り1/100以上の勾配を設けます。 製薬用水の配管は、蒸気でサニタイゼーションを行うときには勾配をとり、十分に排水できるようにします。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令(厚生労働省令第百七十九号、2004年)、最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針(厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡、2012年)、PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について(2012)、FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practics, EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use(EMEA)には該当する記載はありません。
    ・U.S. Pharmacopeia National Formulary (USP37, NF32, 2014)(Page.1196) Distribution System に「製薬用水の配管は、勾配をとり、完全に排水できるように、排水ポイントを設ける」との記載があります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ASME BPE - 2012 Bioprocessing Equipment Part SD(システムデザイン)2.4.3Drainability に適切な勾配を定めることとの記載があります。またTable SD-2.4.3.1-1 Slope Designations for Gravity-Drained Lines に勾配が数値で示されています(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ISPE Baseline Water and Steam Volume4 2nd edition(2011年)の8.3.5.2 Pipe/Tube/Fittings-Design Considerationでは、供給配管を完全に排水できるようにすることは業界の慣例であるとしていますが、GMP要件ではないとしています。蒸気でサニタイゼーションする配管は凝縮水を完全に取り除くために十分に排水できる構造を求めています。一方、そうでないシステムは、水が滞留しない限り、完全な排水を求めていません(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    item no.003:配管流速
    日本
    発行機関 厚生労働省 WHO
    分 類 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 GMP
    法規類
    タイトル
    無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use*

    *WHO Technical Report Series 970 Annex 2に格納されています。
    発行年 2011年 2012年
    記載内容 A2.1.2 注射用水製造設備 ②注射用水は、微生物及び有機物の定着を防ぐために80℃以上に加温し、十分な乱流となる流速で常時循環することが望ましい。 6.2 Materials that come into contact with systems for water for pharmaceutical use
    6.2.2 Precautions should be taken to define operational limits for areas where water circulation is reduced and turbulent flow cannot be achieved. Minimum flow rate and change volumes should be defined.
    概 要 配管内の注射用水は、十分乱流となる流速で常時循環することが望ましいとあります。 配管内の製薬用水の循環が減り乱流が達成できない領域では、運転の制限を設けることに留意すること、また、最小流量と変化量を定めることとあります。。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令(厚生労働省令第百七十九号、2004年)、最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針(厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡、2012年)、PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について(2012)、FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practics, EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use(EMEA)には該当する記載はありません。
    ・U.S. Pharmacopeia National Formulary (USP37, NF32, 2014)(Page.1196) Distribution Systemに「製薬用水の供給システムは、加温や消毒剤を十分分布させるために、十分乱流になるようにすることとあります。」との記載があります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ASME BPE - 2012 Bioprocessing Equipment Part SD(システムデザイン)5.3.3.3 CIP Flow Rate Guidelines for Process Lines に、乱流を確保するための流速として1.52m/s(5ft/s)であること、またTableSD-5.3.3.3-1には1.52m/s(5ft/s)を満たすための配管径毎の流量が提示されています(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ISPE Baseline Water and Steam Volume4 2nd edition(2011年)の8. Storage and Distribution Systems 8.3.5.1 Pipe/Tube/Fittings-Sizeing/Capacity によると、バイオフィルム形成を管理し、供給システム全体を完全に混合するために乱流とするべきだとしていること、乱流は比較的低速でも達成可能であり、これは水温と配管径に依存していること、0.9m/sまたは3 feet/sの流速が得られるだけの設計は時代遅れである、との記載があります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    item no.004:製造用水の温度
    日本 日本 米国 米国 EU
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 ORA U.S. Pharmacopeial Convention EMEA WHO WHO
    分 類 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 Guide to inspections 薬局方 GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル
    無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について(2012)
    別紙(2) PIC/S GMP ガイドライン アネックス1
    無菌医薬品の製造
    High Purity Water Systems
    Guide to inspections of high purity water systems
    U.S. Pharmacopeia National Formulary (USP37, NF32) EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for MedicinalProducts for Human and Veterinary UseAnnex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    *WHO Technical Report Series, No. 961,Annex 6に格納されています
    WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use*

    *WHO Technical Report Series 970 Annex 2に格納されています。
    発行年 2011年 2012年 1993年 2014年 2009年 2011年 2012年
    記載内容 A2.1.2 注射用水製造設備
    ②注射用水は、微生物及び有機物の定着を防ぐために80℃以上に加温し、十分な乱流となる流速で常時循環することが望ましい。
    59. ・・・注射用水の製造、貯蔵、配送の際は、例えば70度を超える温度で常時循環する等の方法により、微生物の生育を防止しなければならない。 IX. PIPING
    ・・・It should be pointed out that this was developed for hot 75 - 80 circulating systems. With colder systems (65 - 75℃), any drops or unused portion of any length of piping has the potential for the formation of a biofilm and should be eliminated if possible or have special sanitizing procedures.
    (Page 1197) SANITIZATION Microbial control in water system is achieved primarily through sanitization practices. Systems can be sanitized using either thermal or chemical means. Thermal approaches to system sanitization include periodic or continuously circulating hot water and the use of steam. Temperatures of at least 80 are most commonly used lor this purpose, but continuously recirculating water of at least 65 has also been used effectively in insulated stainless steel distribution systems when attention is paid to uniformity and distribution of such self-sanitizing temperatures. 59. ・・・Water for injections should be produced, stored and distributed in a manner which prevents microbial growth, for example by constant circulation at atemperature above 70℃. 12.6. ・・・Water for injection should be produced, stored anddistributed in a manner which prevents the growth of microorganisms, e.g. by constant circulation at a temperature above 70℃ or not more than 4℃. 5.3 Production of purified water
    5.3.4 The following should be considered:
    ー thermal sanitization at > 65 ℃.

    6.5 Requirements for water distribution pipework
    6.5.4.2 The following control techniques may be used alone or morecommonly in combination:
    ・・・
    ■ the growth of microorganisms can be inhibited by:
    ー ・・・
    ー maintaining the system heated (greater than 65℃);
    ー sanitizing the system periodically using hot water (guidance temperature > 70℃);
    ー ・・・
    概 要 注射用水は、微生物及び有機物の定着を防ぐために80℃以上に加温し常時循環することが望ましいとあります。 注射用水の製造、貯蔵、配送の際は、例えば70℃を超える温度で常時循環する等の方法により、微生物の生育を防止しなければならないとあります。 高純水について、75〜0℃の高温循環を推奨しています。また、65〜75℃の場合は、水滴や未使用箇所がバイオフィルムを形成する可能性があるため、可能であれば取り除く、または特別なサニタイゼーション手順があることとあります。 製薬用水について、熱によるサニタイゼーションには定期的または連続的に温水または蒸気を循環させ、その温度は少なくとも80℃が一般的とあります。保温されたステンレス配管の供給システムにてサニタイゼーション温度の均一分布に留意する場合、少なくとも65℃の温水を連続循環することも効果的に用いられているとあります。 注射用水の製造、貯蔵、配送の際は、例えば70℃を超える温度で常時循環する等の方法により、微生物の生育を防止しなければならないとあります。 注射用水の製造、貯蔵、配送の際は、例えば70℃を超える温度または4℃以下の温度で常時循環する等の方法により、微生物の生育を防止しなければならないとあります。 5.3 精製水の製造設備
    熱によるサニタイゼーションは、65℃を超える温度とする。

    6.5 製薬用水の供給配管
    微生物の生育抑制のため、65℃を超える温度で保持するとともに、定期的に熱によるサニタイゼーション(ガイダンス温度:70℃を超える温度)を行う。

    とあります。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令(厚生労働省令第百七十九号、2004年)、最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針(厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡、2012年)、FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practicsには該当する記載はありません。
    ・第十六改正 日本薬局方 第一追補(2012年)(page215) 2. 超ろ過法に「・・・超ろ過法により製造した「注射用水」をシステム内に一時的に保存する場合には、通例、80℃以上の高温で熱循環させることにより微生物の増殖を阻止する。」との記載があります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・U.S. Pharmacopeia National Formulary(USP37, NF32, 2014)(Page 1197)SANITIZATIONに「製薬用水について、熱によるサニタイゼーションには定期的または連続的に温水または蒸気を循環させ、その温度は少なくとも80℃が一般的。保温されたステンレス配管の供給システムにてサニタイゼーション温度の均一分布に留意する場合、少なくとも65℃の温水を連続循環することも効果的に用いられているとあります。」との記載があります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ASME BPE - 2012 Bioprocessing Equipment Part SD(システムデザイン)5.2.1.1.2 Sanitization (b)Thermal Sanitation or Sterilization に温度等を必要に応じて定めること、との記載があります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ISPE Baseline Water and Steam Volume4 2nd edition(2011年)の13.Microbiological Considerations for Pharmaceutical Water Systemの13.5.1.3 Heat Sanitization with Hot Waterによると、製薬用水設備の自己洗浄は65℃以上で行うことが一般的と考えられており、80℃がしばしば目標温度とされるとあります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    コンピューター
    item no.001:COTS(Commercial Off The Shelf)/ OTS(Off The Shelf)ソフトウエア
    日本 日本 欧州
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 EUROPEAN COMMISSION
    分 類 厚生労働省医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課
    厚生労働省医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課
    GMP
    法規類
    タイトル
    医薬品・医薬部外品製造販売業者等におけるコンピュータ化システム適正管理ガイドライン 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 11: Computerised Systems
    発行年 2010年 2013年 2011年
    記載内容 別紙2 「カテゴリ分類表と対応例」

    カテゴリー3 (構成設定していないソフトウエア)商業ベースで販売されている既製のパッケージソフトウェアで、それ自体は業務プロセスに合わせて構成設定していないもの (実行時のパラメータの入力のみで調整されるアプリケーション等は本カテゴリに含まれる)
    備考欄「設備に合わせて仕様の設定及び機能の検証を行うことで差し支えない。単純なシステムに関しては校正で代用することも可」

    本ガイドラインの対象外
    ・ 製造記録の作成や出荷判定等のGQP省令及びGMP省令に係る業務に使用されない市販のワープロソフト、表計算ソフト等で、社会一般で広く利用されているパッケージソフトウエア及びPC。なお、それらソフトにより製造記録の作成や出荷判定等のGQP省令及びGMP省令に係業務に使用する場合は、本ガイドラインの対象とせず、バージョン番号、PCの機種番号、製造番号の記録等をシステム台帳登録することで良い。
    別紙(10) PIC/S GMP ガイドライン アネックス11
    3. 供給者とサービスプロバイダ
    3.3 市販の製品に関する文書は、ユーザーの要求事項を満たすことを確認するために規制を受けるユーザーが照査すること。

    用語
    市販のソフトウェア:商業的に入手できるソフトウェア。使用適合性は広範囲のユーザーに立証される。
    3.Suppliers and Service Providers
    3.3 Documentation supplied with commercial off-the-shelf products should be reviewed by regulated users to check that user requirements are fulfilled.

    Glossary
    Commercial of the shelf software: Software commercially available, whose fitness for use is demonstrated by by a broad spectrum users.
    概 要 本文に”COTS”あるいは”OTS”についての記述はありません。上記のように別紙2表中に商業ベースで販売されている既製のパッケージソフトウェアについての記述があります。 製薬企業は、COTSに添付のドキュメントをレビューし、使用するCOTSが要求仕様を満たすものであることを確認する必要がある、とされています。

    ”COTS” についての用語の定義が記載されています。
    製薬企業は、COTSに添付のドキュメントをレビューし、使用するCOTSが要求仕様を満たすものであることを確認する必要がある、とされています。

    ”COTS” についての用語の定義が記載されています。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・FDAの21CFR211.68 (Automatic, mechanical, and electronic equipment)にはCOTS, OTSに該当する記述はありません。
    ・FDAの医療機器向けに発行されたガイダンス。
     ―Guidance for Industry, FDA Reviewers and Compliance on Off-The-Shelf Software Use in Medical Devices(1999), 5.5.3 Verification and Validationには、OTS Softwareのテストについて記載されています。
     ―Final Guidance for Industry and FDA Staff, FDA General Principles of Software Validation (2002年)には、OTS使用者(医療機器製造者)は、OTSの開発方法が使用者の意図した目的に十分かつ適切なものであることを確認する責任がある、と記載されています。
    ・ISPE GAMPガイド:コンピュータ化システムのGxP適合へのリスクベースアプローチ (GAMP5) (2008年)には、「表M4.1:ソフトウェアカテゴリ、例、および一般的なライフサイクルアプローチ」において、カテゴリー3―構成設定していない製品の区分において「市販標準品(COTS)ソフトウェア」として記載されています。
    ・PIC/S Annex11が2013年1月1日に改定されています。内容は比較表中の「厚労省PIC/Sの考え方」を参照願います。
    item no.002:ER/ESに関するレガシーシステムの取り扱い
    日本 米国 米国
    発行機関 厚生労働省 FDA CDER、CBER、他
    分 類 厚生労働省医薬食品局長通知 CFR Guidance for Industry
    法規類
    タイトル
    医薬品等の承認又は許可等に係る申請等に関する電磁的記録・電子署名利用のための指針 21 CFR Part 11 Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures ― Scope and Application
    発行年 2005年 2003年
    記載内容 (レガシーシステムに関する記載なし) (レガシーシステムに関する記載なし) C. Approach to Specific Part11 Requirements
    3. Legacy Systems
    The Agency intends to exercise enforcement discretion with respect to all part 11 requirements for systems that otherwise were operational prior to August 20, 1997, the effective date of part 11, under the circumstances specified below.

    This means that the Agency does not intend to take enforcement action to enforce compliance with any part 11 requirements if all the following criteria are met for a specific system:
    ・The system was operational before the effective date.
    ・The system met all applicable predicate rule requirements before the effective date.
    ・The system currently meets all applicable predicate rule requirements.
    ・You have documented evidence and justification that the system is fit for its intended use
    (including having an acceptable level of record security and integrity, if applicable).

    If a system has been changed since August 20, 1997, and if the changes would prevent the system from meeting predicate rule requirements, Part 11 controls should be applied to Part 11 records and signatures pursuant to the enforcement policy expressed in this guidance.
    概 要 本指針は、原則として平成17年4月1日以降に提出又は保管される資料について適用する、としています。 本規則は1997年8月20日以降有効、としています。 システムが下記の全ての項目を満たしていればPart11を必須とはしない、としています。
    ・1997年8月20日より前に稼動していること
    ・上記有効日前の当局規制要求(適用される場合)に全て合致していたこと
    ・および現在も合致していること
    ・システムが使用目的に適合していることを示す証拠/正当化文書を有すること

    なお、part11の有効日前に稼動していたシステム(systems already in operation before the effective date of part11)をレガシーシステムと定義しています。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・厚生労働省「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正、EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 11: Computerised Systemsには、レガシーシステムに該当する記述がありません。
    item no.003:PLC のコンピュータバリデーションの取り扱い
    日本 日本 日本(欧州) 欧州
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 EUROPEAN COMMISSION PIC/S
    分 類 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課 HEALTH AND CONSUMERS DIRECTORATE-GENERAL Guidance
    法規類
    タイトル
    医薬品・医薬部外品製造販売業者等におけるコンピュータ化システム適正管理ガイドライン 医薬品・医薬部外品製造販売業者等におけるコンピュータ化システム適正管理ガイドラインに関する質疑応答集(Q&A)について 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正 Volume 4 Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex11: Computerised Systems GOOD PRACTICES FOR COMPUTERISED SYSTEMS IN REGULATED "GXP" ENVIRONMENTS
    発行年 2010年 2010年 2013年 2011年 2007年
    記載内容 別紙2
    カテゴリ3、製造設備、分析機器、製造支援設備等に搭載されるシステム
    →バリデーション計画書・報告書の策定の対象としている。

    同備考欄
    設備に合わせて仕様の設定及び機能の検証を行うことで差支えない。単純なシステムに関しては校正で代用することも可
    問12
    使用目的が限定され、そのためのプログラムがハードウェア(コンピュータにより制御される機器及び設備を含む。) の供給者によって汎用機能として固定され、パラメータを設定することによって機能が実現されるシステムとして、従来ファームウェアやPLC(Programmable logic controller)として分類されていたシステムもガイドラインの適用の対象になるか。
    回答12
    ファームウェアやPLCであっても、このガイドライン別紙2「カテゴリ分類表と対応例」に従いシステムのリスクに応じた対応を行うこととなる。

    問36
    次の機能を有するコンピュータを搭載したPTP分包機の場合はどのカテゴリが適用されるか。
    ・ PTPシート中の錠剤の抜けを光学的センサーの出力を受けて判断し、当該シートを後工程で排除する。
    ・ 光学的センサーの出力を錠剤面積比として計算し、一定以上の欠損錠を不良錠として判断する。
    ・ 製造シート(良品、不良品)枚数、製造数量等の管理上のデータ処理をする。
    なお、駆動部の制御はPLC(Programmable logic controller)にて行う。
    回答36
    このPTP分包機が単体として使用されている場合であって、単に運転条件の設定のみで機能が実現されるものである場合にはガイドラインのカテゴリ3に分類される。このため、設備の適格性の確認においてプログラムの機能が全て確認できる場合は設備のバリデーションに含めて実施することで差し支えない。ただし、これらの単体設備や機器等をさらに上位のコンピュータに接続するためにインターフェース等をあらためて作成し、上位コンピュータから制御して使用している場合には、原則としてガイドラインのカテゴリ5が適用される。

    問46
    このガイドラインで新たに適用の範囲とされたファームウェアやPLC等の既存のシステムについては、どの様な取り扱いが必要となるか。
    回答46
    既存のシステムについては当該設備としてのバリデーションが適切に実施されている場合は、コンピュータ化システムもバリデートされたものとみなしても差し支えない。ただし、当該設備において、システム上の障害の発生が考えられる場合は、改めてバリデーションを実施する必要がある。
    別紙(5) PIC/S GMPガイドライン アネックス6
    5.2.6 Computer systems used in controlling or monitoring processes should be validated.
    5.2.6 工程を制御しモニターするために使用するコンピュータシステムのバリデーションを実施しなければならない。
    This annex applies to all forms of computerised systems used as part of a GMP regulated activities.
    A computerised system is a set of software and hardware components which together fulfill certain functionalities.
    8.5 Within the regulated user organisation there should be clearly defined responsibilities for the management of all ICT products, computerised systems and projects. Management should cover the full spectrum, from simple input/output devices and programmable logic controllers (PLCs) through to integrated supervisory or information systems and business management levels. These responsibilities should involve development and administration of policies on purchase of IT products, as well as the introduction, commissioning and maintenance of IT products. The responsibilities should extend to development and implementation of formal monitoring, auditing and servicing of each system and designate the related documentation and records for such activities.

    13.3 For some simpler GxP systems, for example certain PLCs and systems based on basic algorithms or logic sets, the functional testing may provide adequate assurance of reliability of the computerised system. For critical and/or more complex systems the verification testing that is conducted at the IQ, OQ & PQ stages provides only a limited level of assurance that the system does what it purports to do, reliably. This level of testing provides only limited assurance of the operation and reliability of hidden functions and code. For complex systems there should also be a high level of assurance that the development of the software has ensured delivery and operation of a quality product that is structurally sound, clearly defined and controlled.

    27. GLOSSARY OF TERMS
    Embedded System
    A system, usually microprocessor of PLC based, whose sole purpose is to control a particular piece of automated equipment. This is contrasted with a standalone computer system.

    28.ABBREVEATIONS USED IN THE DOCUMENT
    PLC: Programmable Logic Controller
    概 要 PLCについて直接の記述はありません。製造装置等に組み込まれたPLCはカテゴリ3に含まれます。ただし、ユーザがPLC上でアプリケーションを作成した場合には、カテゴリの分類はカテゴリ4または5になります。 PLCのバリデーションについて、基本的な考え方の記述があります。 PLCについて直接の記述はありません。PLCは工程を制御しモニタするコンピュータシステムのひとつとして考えられます。 GMPの規制を受けるコンピュータシステムにPLCが含まれる場合、PLCシステムはバリデーションの対象となります。 8.5 管理対象とするコンピュータシステムの範囲を単純な入出力機器あるいはPLCからインテグレーションされた情報システムまでとする旨、記述があります。
    なお、原文中のITおよびITCは各々、Information Technology、Information and Commmunications Technologyの略です。

    13.3 PLCで構成される簡単なGxPシステムの場合、機能テストにてコンピュータの信頼性を保証することで良い、としています。

    GLOSSARY にPLCで構成されるEmbedded Systemの記述があります。

    ABBREVEATIONにPLCの記述があります。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・GAMP5(英語版正式名称 GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems)にはソフトウエア要素のカテゴリ分類の例としてPLCについての記述があります。
    ・医療機器用ですが、General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and FDA Staff FDA, 2002にPLCが適用例として記述されています。
    建築関連
    item no.001:排水からの汚染防止1(製造室内の排水口)
    日本 日本 米国 欧州 ---
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 CDER EUROPEAN COMMISSION WHO
    分 類 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    Guidance GMP GMP
    法規類
    タイトル
    無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SののGMPガイドラインを活用する際の考え方について Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing ―
    Current Good Manufacturing Practice
    EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products *

    *WHO Technical Report Series 961 に格納されています。
    発行年 2011年 2012年 2004年 2013年 2011年
    記載内容 6 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    17) 無菌操作区域には排水口や流しを設置しないこと。また、その他の支援区域のうちグレードCに排水口を設ける場合は清掃が容易で消毒ができるトラップ及び排水の逆流を防ぐ装置を有するなど排水口からの汚染防止を考慮すること。床に溝を設ける場合は浅く、清掃が容易な構造であること。
    別紙 (3) PIC/S GMP ガイドライン アネックス1
    無菌医薬品の製造
    建物
    50. 無菌操作を行うグレードA/Bの区域では流し及び排水口は禁止。他の区域で設置する場合は、流しあるいは設備と排水口との間に空気遮断装置を設置すること。 低グレードの区域の床の排水口は逆流防止用のトラップあるいは水封を設置すること。
    IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    E. Design
    With rare exception, drains are considered inappropriate for classified areas of the aseptic processing facility other than Class 100,000(ISO 8) areas.
    It is essential that any drain installed in an aseptic processing facility be of sutitable design.
    Annex 1
    Premises
    50. Sinks and drains should be prohibited in grade A/B area used for aseptic manufacture. In other areas air breaks should be fitted between the machine or sink and the drains. Floor drains in lower grade clean rooms should be fitted with traps or water seals to prevent back-flow.
    11 Premises
    11.6 Sinks and drains should be avoided where possible and should be excluded from Grade A and B area where aseptic operations are carried out. Where installed they should be designed, located and maintained so as to minimize the risk of microbial contamination; they should be fitted with effective, easily cleanable traps and with air breaks to privent backflow. Any floor channels should be open and easily cleanable and connected to drains outside the area in manner that prevents the ingress of microbial conatminants.
    概 要 対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    無菌操作区域では排水口や流しは、設置しない要件があります。
    グレードC*1に排水口設ける場合の条件の記載があります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    グレードA/B*1の区域では流し及び排水口の設置禁止の要求があります。
    グレードA/B以外に排水口を設ける場合の条件の記載があります。
    対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    クラス100,000 (ISO 8)*1を除く、無菌操作施設のクラス区分された区域に対する排水口の設置は不適切とする要件があります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス1 無菌医薬品の製造建物 50」と同じ内容

    グレードA/Bの区域では流し及び排水口の設置禁止の要件があります。
    グレードA/B以外に排水口設ける場合の条件の記載があります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    流しや排水設備はできるだけ設置しないようにすべきとの要件があります。
    また無菌作業を行う区域であるグレードA/B*1には設置しないこととの要件があります。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・ISPE Baseline® Guide Volume 1: Active pharmaceutical Ingredients  2nd edition(2007年)「7.4.14 排水」に、クリーンルームは排水ライン不要の設計が望ましい、との記載があります。(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities(2011年) 「4.3.5 レイアウトに関するその他の問題」に、無菌操作区域内にシンクおよび排水設備が許容されない、との記載があります。「表4.1:建物の材料/仕上げに関する指針」注記に、準備区域などのその他の区域では床排水は最小限とすること、との記載があります。(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 6: Biopharmaceutical Manuactureing Facilities(2004年) 「5.5.4 給排水および配管システム ドレイン溝とドレイン収集」に、 オープンドレインはクリーンエリアの外に設置すべき、との記載があります。(詳細は当出版物の原文を確認してください)。

    *1.クリーンルーム清浄度の設定については、GMP構造要求比較 空気調和設備 item no.003:「クリーンルーム清浄度の設定」を参照ください。
    item no.002:排水からの汚染防止2(エアブレイク等排水構造)
    日本 日本 日本 米国 米国 ICH 欧州 ---
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER CFR Q7 EUROPEAN COMMISSION WHO
    分 類 省令 医薬食品局監視指導・
    麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 Guidance GMP 厚生労働省医薬局長通知 GMP GMP
    法規類
    タイトル
    薬局等構造設備規則 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing ―
    Current Good Manufacturing Practice
    21CFR Part 211 原薬GMPのガイドラインについて(ICHQ7) EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    Annex 3
    WHO good manufacturing practices fo rpharmaceutical products:main principles
    Good manufacturing practices for pharmaceutical products*

    *WHO Technical Report Series 961 に格納されています。
    Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products *

    *WHO Technical Report Series 961 に格納されています。
    発行年 2009年 2011年 2012年 2004年 --- 2001年 2013年 2009年 2011年 2011年
    記載内容 (一般区分の医薬品製造業者等の製造所の構造設備)
    第六条

    ハ 室内の排水設備は、作業室の汚染を防止するために必要な構造であること。
    6 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    17) 無菌操作区域には排水口や流しを設置しないこと。また、その他の支援区域のうちグレードCに排水口を設ける場合は清掃が容易で消毒ができるトラップ及び排水の逆流を防ぐ装置を有するなど排水口からの汚染防止を考慮すること。床に溝を設ける場合は浅く、清掃が容易な構造であること。
    別紙 (1) PIC/S GMP ガイドライン パート 1
    建物
    3.11 排水溝は適切なサイズで、またトラップ付きの落とし込みを有すること。開放溝は可能なかぎり避け、必要な場合にそれらは清掃及び消毒が実施し易いように、浅くしておくこと。
    別紙(3) PIC/S GMP ガイドライン アネックス1
    無菌医薬品の製造
    建物
    50. 無菌操作を行うグレードA/Bの区域では流し及び排水口は禁止。他の区域で設置する場合は、流しあるいは設備と排水口との間に空気遮断装置を設置すること。 低グレードの区域の床の排水口は逆流防止用のトラップあるいは水封を設置すること。
    IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    E. Design
    With rare exception, drains are considered inappropriate for classified areas of the aseptic processing facility other than Class 100,000(ISO 8) areas, It is essential that any drain installed in an aseptic processing facility be of sutitable design.
    Sec. 211.48 Plumbing.
    (b) Drains shall be of adequate size and, where connected directly to a sewer, shall be provided with an air break or other mechanical device to prevent back-siphonage.
    4.構造及び設備
    4.2 ユーティリティー
    4.24ドレイン配管は十分な大きさを有し、必要な場合には、逆流を防止するための空気遮断装置又は適当な装置を備えていること。
    part 1
    CHAPTER 3 PREMISES AND EQUIPMENT
    Premises
    Production Area
    3.11
    Drains should be of adequate size, and have trapped gullies. Open channels should be avoided where possible, but if necessary, they should be shallow to faciliitate cleaning and disiinfection.
    Annex 1
    Premises
    50.
    Sinks and drains should be prohibited in grade A/B area used for aseptic manufacture. In other areas air breaks should be fitted between the machine or sink and the drains. Floor drains in lower grade clean rooms should be fitted with traps or water seals to prevent back-flow.
    Production areas
    12.29
    Drains should be of adequate size, and designed and equipped to prevent back-flow. Open channels should be avoided where possible, but if necessary, they should be shallow to faciliitate cleaning and disiinfection.
    11 Premises
    11.6
    Sinks and drains should be avoided where possible and should be excluded from Grade A and B area where aseptic operations are carried out. Where installed they should be designed, located and maintained so as to minimize the risk of microbial contamination; they should be fitted with effective, easily cleanable traps and with air breaks to privent backflow. Any floor channels should be open and easily cleanable and connected to drains outside the area in manner that prevents the ingress of microbial conatminants.
    概 要 対象医薬品:全般

    室内の排水設備について、必要ような構造との要件はありますが、具体的な構造は示されていません。
    対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    無菌操作区域以外の排水口については、清掃が容易で消毒ができるトラップの要件があります。
    排水については、逆流を防ぐ装置を有すること、との要件があります。
    清掃がしやすい構造の要求件があります。
    対象医薬品:全般

    排水口については、トラップ付きの要件があります。また、開放は可能な限り避けることとの要件があります。
    清掃及び消毒がしやすい構造の要件があります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    グレードA/B*1を除く区域に流し及び排水口を設ける場合について、エアブレイクの要件があります。
    排水口については、トラップあるいは水封の設置要件があります。
    対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    クラス100,000(ISO 8)*1 の排水口は、適切な設計であることが望ましいとありますが、具体的な構造は示されていません。
    対象医薬品:全般

    排水口は適切なサイズで、排水管に直結されている場合は、逆流を防止するためのエアブレイクやその他の装置を備える要件があります。具体的な構造は示されていません。
    対象医薬品:原薬

    排水口について、エアブレイクの要件があります。具体的な構造は示されていません。
    対象医薬品:全般

    「PIC/S GMP ガイドライン パート 1 建物 3.11」と同じ内容となります。
    排水口については、トラップ付きの要件があります。また、開放は可能な限り避けることとの要件があります。
    清掃及び消毒がしやすい構造の要件があります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス1 無菌医薬品の製造
    建物 50」と同じ内容となります。
    グレードA/Bを除く区域に流し及び排水口を設ける場合について、エアブレイクの要求件があります。
    床の排水口については、トラップあるいは水封の設置要件があります。
    対象医薬品:非無菌医薬品

    排水口については、トラップ付きの要件があります。また、開放は可能な限り避けることとの要件があります。
    清掃及び消毒がしやすい構造の要件があります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    排水口は、微生物汚染が最小になるよう設計し、配置し、維持されることとの要件があります。
    効果的で容易に清掃でき、かつ逆流防止のため大気開放したトラップの取付要件があります。
    床の溝は開放され、簡単に清掃でき、かつ微生物侵入が起こらないような形で外部の排水設備と接続していることとの要件があります。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。

    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 1: Active pharmaceutical Ingredients  2nd edition(2007年)「7.4.14 排水」に、排水ラインが必要な場合は、一時的な使用(洗浄時または消火用水放出時)のみ開放される密閉型にすることとの記載があります。レベルIII*2の区域は必要に応じ滅菌できること、との記載があります。(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities(2011年)「表4.1:建物の材料/仕上げに関する指針」注記に、準備区域などのその他の区域では、化学汚染あるいは微生物汚染の問題を回避するために注意することとして、工程排水ラインに窪みや最少2cmのエアブレークを設置する例の記載があります。(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 6: Biopharmaceutical Manuactureing Facilities(2004年)「 5.5.4 給排水および配管システム ドレイン溝とドレイン収集」に、CNC*3スペースでは、排水口に逆流を防止できるトラップや水封の取付をすること、と記載があります。また排水口カバーの設置及び薬剤を定期的に添加すること、との記載があります。(詳細は当出版物の原文を確認してください)。

    *1.クリーンルーム清浄度の設定については、GMP構造要求比較 空気調和設備 item no.003:「クリーンルーム清浄度の設定」を参照ください。
    *2.レベルIIIの区域とは、防護レベルとして曝露されるAPIまたは中間体の汚染を防ぐために、適切な環境条件が規定され、制御され、モニタリングされている区域、と記載されています。(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    *3.CNC(Controlled Not Classified)とは、クローズドプロセスやこれらのプロセスの直接的な支援システムを配置させることができる、空調区分を設定していない作業室環境のこと、と記載されています。(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    item no.003:更衣室
    日本 日本 日本 日本 ICH 欧州 ---
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 Q7 EUROPEAN COMMISSION WHO
    分 類 省令 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    厚生労働省医薬局通知 GMP GMP
    法規類
    タイトル
    薬局等構造設備規則 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について 原薬GMPのガイドラインについて(ICHQ7) EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 2
    WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products:main principles Good manufacturing practices for pharmaceutical products*

    *WHO Technical Report Series 986 に格納されています。
    Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products *

    *WHO Technical Report Series 961 に格納されています。
    発行年 2014年 2011年 2012年 2012年 2001年 2013年 2009年 2014年 2011年
    記載内容 (一般区分の医薬品製造業者等の製造所の構造設備)
    第六条

    手洗設備、便所及び更衣を行う場所を有すること。
    6 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    8) 更衣区域、衣類保管及び衣類処分のための適切な場所を設けること。

    26) 更衣室はエアロックの機能を設け、脱衣と着衣のエリアを物理的に分離すること。着衣を行う部屋の微粒子清浄度はその着衣により作業する部屋の微粒子清浄度(非作業時の)と同じとすること。更衣に伴う一次的な微粒子の増加を早く低減させるため、更衣室の空間体積や換気回数(回復時間)を考慮するとともに更衣室内の空気は上部から供給し下部から排気することが望ましい。パスボックス内の清浄度は使用目的に応じて決めること。

    27) 特に直接支援区域の更衣室は入室と退室で分けることが望ましい。ただし、入退室の時間をずらすことで対応することもできる。

    28) 更衣室は、作業する部屋の清浄度に合わせ適切に設けること。同じ清浄度内でも原材料や製品などへの交叉汚染のリスクがある場合にはリスクに応じて追加の更衣室を設けることが望ましい。
    5. 建物及び施設
    5.1 構造設備の設計上の要点
    8) 更衣区域、衣類保管及び衣類処分のための適切な場所を設けること。

    25) 更衣室は、エアロックの機能を設け、脱衣と着衣のエリアを物理的に分離すること。着衣を行う部屋の微粒子清浄度は、その着衣により作業する部屋の微粒子清浄度(非作業時の)と同じとすることが望ましい。更衣に伴う一次的な微粒子の増加を早く低減させるため、更衣室の空間体積や換気回数(回復時間)を考慮するとともに更衣室内の空気は、上部から供給し下部から排気することが望ましい。パスボックス内の清浄度は、使用目的に応じて決めること。

    26) 直接支援区域をグレードBとした場合は、入室の更衣室と退室の更衣室は、分けることが望ましい。ただし、更衣室内で新しく更衣した職員と退出する職員が交差することがないように入退室の時間をずらすことで対応することもできる。

    27) 更衣室は、作業する部屋の清浄度に合わせ適切に設けること。同じ清浄度内でも原材料や製品などへの交叉汚染のリスクがある場合には、リスクに応じて個別の更衣室を設けること。
    別紙(1) PIC/S GMP ガイドライン パート1
    建物
    3.31. 更衣設備、ならびに手洗い及びトイレ設備は容易にアクセスでき、使用者数に対し適切な数があること。
    別紙(3) PIC/S GMP ガイドライン アネックス1
    無菌医薬品の製造
    建物
    51. 更衣室はエアーロックとして設計されていなければならない。 保護衣への菌及び塵による汚染防止のため更衣の段階ごとに物理的に区分しなければならない。これらの部屋はフィルターを通した空気を供給してフラッシングすること。更衣室の最終段階は非作業時の状態でこれから入室する区域と同じグレードでなければならない。入室と退出で別の更衣室とすることが望ましい。通常、手の洗浄設備は更衣室の初めの段階のみに限定しなければならない。

    人員
    41. 作業衣の交換及び手洗いは、更衣からの汚染を最小限にする、或いは、清浄区域への汚染物の持ち込みを最小限にする為に作成した手順書に従い、実施しなければならない。

    44. 屋外用の着衣はグレードB及びCの区域に通じる更衣室には持ち込んではならない。グレードA/Bの区域の作業員には、清浄で無菌の(滅菌された、或いは適切に消毒された)保護衣を作業セッション毎に配布しなければならない。手袋は作業中定期的に消毒すること。マスクと手袋は最低限、作業セッション毎に交換すること。
    4.構造及び設備
    4.1 設計及び建設
    4.15適切で清潔な手洗い設備及びトイレット設備を従業員に用意すること。これらの手洗い設備には、必要な場合には、水又は温水を備えること。また、石鹸又は洗剤並びにエアドライヤー又は使い捨てタオルを備えること。手洗い設備及びトイレット設備は作業区域から分離し、かつ、容易に利用できるように配置すること。必要な場合は、シャワーや更衣のための適切な設備を設置すること。
    part 1
    CHAPTER 3 PREMISES AND EQUIPMENT
    Premises
    Ancillary areas
    3.31 Facilities for changing clothes and for washing and toilet purposes should be easily accessible and appropriate for the number of users. Toilets should not directly communicate with production or storage areas.
    Annex 1
      Premises
    51. Changing rooms should be designed as airlocks and used to provide physical separation of the different stages of changing and so minimize microbial and particulate contamination of protective clothing. They should be flushed effectively with filtered air. The final stage of the changing room should, in the at-rest state, be the same grade as the area into which it leads.
    The use of separate changing rooms for entering and leaving clean areas is sometimes desirable. In general hand washing facilities should be provided only in the first stage of the changing rooms.

    Personnel
    41. Changing and washing should follow a written procedure designed to minimize contamination of clean area clothing or carry-through of contaminants to the clean areas.

    44. Outdoor clothing should not be brought into changing rooms leading to grade B and C rooms. For every worker in a grade A/B area, clean sterile (sterilised or adequately sanitised) protective garments should be provided at each work session. Gloves should be regularly disinfected during operations. Masks and gloves should be changed at least for every working session.
    12.Premises
    Production areas

    12.12 Facilities for changing and storing clothes and for washing and toilet purposes should be easily accessible and appropriate for the number of users.
    11 Premises
    11.7
    Changing rooms should be designed as airlocks and used to provide physical separation of the different stages of changing and so minimize microbial and particulate contamination of protective clothing. They should be flushed effectively with filtered air. The final stage of the changing room should, in the at-rest state, be the same grade as the area into which it leads.
    The use of separate changing rooms for entering and leaving clean areas is sometimes desirable. In general hand-washing facilities should be provided only in the first stage of the changing rooms.
    There should not be a change of more than one grade between airlocks or passages and changing rooms, i.e. a Grade D passage can lead to a Grade C airlock, which leads to a Grade B changing room, which leads to a Grade B clean room. Changing rooms should be of a sufficient size to allow for ease of changing. Changing rooms should be equipped with mirrors so that personnel can confirm the correct fit of garments before leaving the changing room.
    概 要 対象医薬品:全般

    手洗設備、更衣室設備について、必要とされていますが、具体的な構造は示されていません。
    対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・脱衣と着衣のエリアを物理的に分離すること。
    ・直接支援区域の更衣室は入室と退室で分けること。
    ・更衣室はエアロックの機能があること。
    ・交叉汚染のリスクがある場合にはリスクに応じて追加の更衣室すること。
    ・更衣室内の空気は上部から供給し下部から排気すること。
    ・着衣を行う部屋の微粒子清浄度はその着衣により作業する部屋の微粒子清浄度(非作業時の)と同じとすること。
    対象医薬品:最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・脱衣と着衣のエリアを物理的に分離すること。
    ・直接支援区域をグレードBとした場合の更衣室は入室と退室で分けること。
    ・更衣室はエアロックの機能があること。
    ・交叉汚染のリスクがある場合にはリスクに応じて追加の更衣室すること。
    ・更衣室内の空気は上部から供給し下部から排気すること。
    ・着衣を行う部屋の微粒子清浄度はその着衣により作業する部屋の微粒子清浄度(非作業時の)と同じとすること。

    グレードの表記は、GMP構造設備要求比較 空気調和設備 tem no.003:クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。
    対象医薬品:全般

    以下の配置要件があります。
    ・更衣室は容易にアクセスできること。
    ・適切な数があること。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・入室と退出で別の更衣室であること。
    ・手洗設備は更衣室の初めの段階のみに限定すること。
    ・更衣の段階ごとに物理的に区分すること。
    ・更衣室はエアーロックであること。
    ・更衣室の最終段階は非作業時の状態でこれから入室する区域と同じグレードであること。
    ・屋外用の着衣はグレードB及びCの区域に通じる更衣室には持込禁止となっていること。
    ・手洗設備は、更衣への汚染を最小限とする手順であること。
    (注:原文は"41. Changing and washing should follow a written procedure designed to minimize contamination of clean area clothing or carry-through of contaminants to the clean areas."とあるので、「更衣からの」ではなく、「更衣への」との意味になります。 )
    対象医薬品:原薬

    以下の要件があります。
    ・必要な場合は、シャワーや更衣のための適切な設備を設置すること。
    対象医薬品:全般

    「PIC/S GMP ガイドライン パート 1 建物 3.31」と同じ内容となります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス1 無菌医薬品の製造建物 51」「人員 41、44」と同じ内容となります。
    対象医薬品:全般

    以下の要件があります。
    ・容易にアクセスできること。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・更衣の段階ごとに物理的に区分すること。
    ・更衣室はエアーロックであること。
    ・フィルタを通した給気で置換されること。
    ・入室と退出で別の更衣室が使用されることが望ましい場合がある。
    ・手洗設備は更衣室の初めの段階のみに限定すること。
    ・十分な広さがあること。
    ・更衣室を出る前に更衣を確認できる鏡が設置してあること。
    ・清浄度のグレード区分が1つ異なる毎に更衣室を設けること。
    ・更衣室の最終段階は非作業時の状態でこれから入室する区域と同じグレードであること。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令(厚生労働省令第百七十九号、2004年)、21CFR Part 211、Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing ―Current Good Manufacturing Practice(2004年)には該当する記載はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 1: Active pharmaceutical Ingredients, Second Edition(2007年)「5.3.3.2 着衣室」に、着衣室は2つ以上の区域の間に位置するスペースとして機能する、清掃性の良い表面とすること、との記載があります。
    「6.6 更衣」に製品、作業者または環境を保護するために着衣が必要な場合があるとして、通勤着からプラント制服、塵埃に対する使い捨て着衣、危険物および毒性物質に対応する着衣と脱衣の分離、との記載があります。また着衣区域の代表的な構成要素として、鏡、着衣手順を示した表示、作業着の保管場所、使用済み作業着入れ、ステップオーバーベンチとの記載があります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume2: Oral Solid Dosage Forms, Second Edition(2009年)「2.2 規制上の理念」に、製品保護に適切な内容の更衣のための施設を備えること、とあります。
    「5.2.1cGMPリスク」に、更衣室の配置は、cGMPエリアと非cGMPエリアの間、およびリスクの異なるcGMPエリア間で、アクセス管理および必要な分離を可能にする、とあります。
    「5.4.6 更衣」に、プロセス作業のリスクにより更衣レベルが異なること及び閉鎖系または準閉鎖系の作業では更衣レベルが下げられる、とあります。また更衣エリアに一般的に設置が必要なものについて記載されています(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities(2011年)「4.3.4 物/人の動線」に、人動線については、管理された更衣区域を経由しない、作業者の清浄区域への(非緊急時の)出入りを禁止する、とあります。更衣室の設計は、エアロック、ステップオーバー区画ベンチを備えた履き替え区域、更衣区域、時間遅延その他警報、およびドアインターロックを設ける、とあります。
    「4.4.1 施設内区域」に、LABSを含むオープンプロセス無菌操作区域への更衣室には、清浄衣の化学汚染あるいは微生物汚染を防止するために、可能な限り入室/退室の経路を分離して設けること、とあります。更衣区域の基準と仕上げは、それが開放される最も高い清浄度の製造区域に適合させるとの記載があります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 6: Biopharmaceutical Manuactureing Facilities(2004年)「6.3.1 単位操作」に、更衣に対する考え方として、クラシファイド・エリアにアクセスする前に、従業員の適切な更衣が求められる。とあります。
    「6.4.2 更衣と原料資材動線」に、更衣動線は、従業員の時間的な隔離による双方向動線、あるいは空間的に隔離を行い一方向動線とすることも可能、とあります。更衣専用室の設置を選択する場合、従業員数と原材料の受け渡しのパターンへの対応ができなければならない、とあります。
    「13.5 更衣施設/設備」に、更衣システムの図示があり、交叉汚染の潜在的な機会を減少させるためには、一方向での更衣システムが望ましいとの記載があります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    item no.004:トイレ(手洗設備含む)
    日本 日本 日本 日本 米国 ICH 欧州 ---
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CFR Q7 EUROPEAN COMMISSION WHO
    分 類 省令 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    GMP 厚生労働省医薬局長通知 GMP GMP
    法規類
    タイトル
    薬局等構造設備規則 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について 21CFR Part 211 原薬GMPのガイドラインについて(ICHQ7) EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 2
    WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products:main principles Good manufacturing practices for pharmaceutical products*

    *WHO Technical Report Series 986 に格納されています。
    Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products *

    *WHO Technical Report Series 961 に格納されています。
    発行年 2015年 2011年 2012年 2012年 --- 2001年 2013年 2009年 2014年 2011年
    記載内容 (一般区分の医薬品製造業者等の製造所の構造設備)
    第六条

    手洗設備、便所及び更衣を行う場所を有すること。
    6 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    1) 清浄区域はトイレ、飲食等を行う場所から明確に区分されていること。
    5. 建物及び施設
    5.1 構造設備の設計上の要点
    1) 清浄区域はトイレ、飲食等を行う場所から明確に区分されていること。
    別紙(1) PIC/S GMP ガイドライン パート1
    建物
    3.31. 更衣設備、ならびに手洗い及びトイレ設備は容易にアクセスでき、使用者数に対し適切な数があること。トイレは、製造又は保管区域と直接に通じていてはならない。
    別紙(3) PIC/S GMP ガイドライン アネックス1
    無菌医薬品の製造
    建物
    51. 通常、手の洗浄設備は更衣室の初めの段階のみに限定しなければならない。

    人員
    41. 作業衣の交換及び手洗いは、更衣からの汚染を最小限にする、或いは、清浄区域への汚染物の持ち込みを最小限にする為に作成した手順書に従い、実施しなければならない。
    Sec. 211.52 Washing and toilet facilities.
    Adequate washing facilities shall be provided, including hot and cold water, soap or detergent, air driers or single-service towels, and clean toilet facilities easily accesible to working areas.
    4.構造及び設備
    4.1 設計及び建設
    4.15適切で清潔な手洗い設備及びトイレット設備を従業員に用意すること。これらの手洗い設備には、必要な場合には、水又は温水を備えること。また、石鹸又は洗剤並びにエアドライヤー又は使い捨てタオルを備えること。手洗い設備及びトイレット設備は作業区域から分離し、かつ、容易に利用できるように配置すること。必要な場合は、シャワーや更衣のための適切な設備を設置すること。
    part 1
    CHAPTER 3 PREMISES AND EQUIPMENT
    Premises
    Ancillary Areas
    3.31 Facilities for changing clothes and for washing and toilet purposes should be easily accessible and appropriate for the number of users. Toilets should not directly communicate with production or storage areas.
    Annex 1 
    Premises
    51. In general hand washing facilities should be provided only in the first stage of the changing rooms.

    Personnel
    41. Changing and washing should follow a written procedure designed to minimize contamination of clean area clothing or carry-through of contaminants to the clean areas.
    12.Premises
    Ancillary areas
    12.12 Facilities for changing and storing clothes and for washing and toilet purposes should be easily accessible and appropriate for the number of users.
    Toilets should not communicate directly with production or storage areas.
    11 Premises
    11.7
    In general hand-washing facilities should be provided only in the first stage of the changing rooms.
    概 要 対象医薬品:全般

    手洗設備、トイレについて、必要とされていますが、具体的な構造は示されていません。
    対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の構造の要件があります。
    ・トイレは、清浄区域と明確に区分すること。
    対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の構造の要件があります。
    ・トイレは、清浄区域と明確に区分すること。
    対象医薬品:全般

    以下の要件があります。
    ・トイレ、手洗設備は、容易にアクセスできること。
    ・適切な数があること。
    ・製造又は保管区域と直接に通じていないこと。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の構造の要件があります。
    ・手洗設備は更衣室の初めの段階のみに限定すること。
    ・手洗設備は、更衣への汚染を最小限とする手順であること。
    (注:原文は"41. Changing and washing should follow a written procedure designed to minimize contamination of clean area clothing or carry-through of contaminants to the clean areas."とあるので、「更衣からの」ではなく、「更衣への」との意味になります。 )
    対象医薬品:全般

    以下の要件があります。
     手洗設備は、
    ・温水と水があること
    ・石鹸又は洗剤並びにエアドライヤー又は使い捨てタオルの設備があること。
     トイレは、
    ・清潔なトイレが作業区域から容易に利用できること。
    対象医薬品:原薬

    以下の要件があります。
     手洗設備として、必要な場合は
    ・水または温水があること
    ・石鹸または洗剤、エアドライヤーまたは使い捨てタオルの設備があること。
    ・手洗設備及びトイレは作業区域から分離し、かつ、容易に利用できること。
    対象医薬品:全般

    「PIC/S GMP ガイドライン パート 1 建物 3.31」と同じ内容となります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス1 無菌医薬品の製造建物 51」「人員 41」と同じ内容となります。
    対象医薬品:全般

    以下の配置要件があります。
    ・トイレ、手洗設備は、容易にアクセスできる。
    ・適切な数があること。
    ・トイレは製造または保管区域と直接に通じていないこと。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・手洗設備は更衣室の初めの段階のみに限定すること。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令(厚生労働省令第百七十九号、2004年)、Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing ―Current Good Manufacturing Practice(2004年)には該当する記載はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 1: Active pharmaceutical Ingredients, Second Edition(2007年)「6.6 更衣」に、トイレにアクセスする必要があるときには、従業員の動きに対応する手順も必要、との記載があります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 2: Oral Solid Dosage Forms, Second Edition(2009年)「2.2 規制上の理念」に、製品保護に適切なトイレを備えること、とあります。「5.3.4 人員支援スペース」に、トイレなどの人員のためのスペースは製造エリアからは分離され、製品が存在しないレベル1エリアである、とあります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities, Second Edition(2011年)「4.4.1 施設内区域」に、作業者のシャワーとトイレは、清浄度区分されたクリーンルーム区域に近接して設置してはならないとの記載があります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 6: Biopharmaceutical Manuactureing Facilities(2004年)「6.5 作業の支援」に、トイレは一般に製造エリア外に設置されること、清浄度区分された環境にはトイレを設定してはならない、とあります。またトイレやシャワーは、バイオバーデンの主要発生源であるため分離して配置すること、との記載があります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    item no.005:休憩室
    日本 日本 日本 日本 欧州 ---
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 EUROPEAN COMMISSION WHO
    分 類 省令 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    GMP GMP
    法規類
    タイトル
    薬局等構造設備規則 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 2
    WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products:main principles Good manufacturing practices for pharmaceutical products*

    *WHO Technical Report Series 986 に格納されています。
    発行年 2015年 2011年 2012年 2012年 2013年 2014年
    記載内容 (一般区分の医薬品製造業者等の製造所の構造設備)
    第六条

    製造作業を行う場所(以下「作業所」という。)は、次に定めるところに適合するものであること。

    常時居住する場所及び不潔な場所から明確に区別されていること。
    6 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    1) 清浄区域はトイレ、飲食等を行う場所から明確に区分されていること。
    5. 構造設備
    5.1 構造設備の設計上の要点
    1) 清浄区域はトイレ、飲食等を行う場所から明確に区分されていること。
    別紙(1) PIC/S GMP ガイドライン パート1
    建物
    3.30. 休憩室は他の区域と分離されていなければならない。
    part 1
    CHAPTER 3 PREMISES AND EQUIPMENT
    Premises
    Ancillary Areas
    3.30 Rest and refreshment rooms should be separate from other areas.
    12.Premises
    Ancillary areas

    12.11 Rest and refreshment rooms should be separate from manufacturing and control areas.
    概 要 対象医薬品:全般

    「休憩室」と明記されていませんが、以下の配置要件があります。
    ・常時居住する場所は、製造作業を行う場所と明確に区別されていること。
    対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    「休憩室」と明記されていませんが、以下の配置要件があります。
    ・飲食等を行う場所は、清浄区域と明確に区分されていること。
    対象医薬品:最終滅菌法による無菌医薬品

    「休憩室」と明記されていませんが、以下の配置要件があります。
    ・飲食等を行う場所は、清浄区域と明確に区分されていること。
    対象医薬品:全般

    以下の配置要件があります。
    ・他の区域と分離されていること。
    対象医薬品:全般

    「PIC/S GMP ガイドライン パート 1 建物 3.30と同じ内容となります。
    対象医薬品:全般

    以下の配置要件があります。
    ・製造、管理の区域と分離されていること。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令(厚生労働省令第百七十九号、2004年)、21CFR Part 211、Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing ―Current Good Manufacturing Practice(2004年)、原薬GMPのガイドラインについて(ICHQ7、2001年))には該当する記載はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 1: Active pharmaceutical Ingredients, Second Edition(2007年)「6.6 更衣」に、休憩室にアクセスする必要があるときには、従業員の動きに対応する手順も必要、との記載があります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume2: Oral Solid Dosage Forms, Second Edition(2009年)「2.2 規制上の理念」に、製品保護に適切な休憩のための施設を備えること、とあります。「5.3.4 人員支援スペース」に、休憩室などの人員のためのスペースは、製造エリアからは分離され、製品が存在しないエリアにあること、とあります(詳細は当出版物の原文を確認してください)。
    item no.006:扉構造
    日本 日本 日本 日本 日本 欧州 ---
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 EUROPEAN COMMISSION WHO
    分 類 省令 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    GMP GMP
    法規類
    タイトル
    薬局等構造設備規則 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    *WHO Technical Report Series 961 に格納されています。
    Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    *WHO Technical Report Series 961 に格納されています。
    発行年 2015年 2011年 2012年 2012年 2015年 2009年 2012年 2011年 2011年
    記載内容 (一般区分の医薬品製造業者等の製造所の構造設備)
    第六条
    5 原薬に係る製品の作業所のうち、最終の精製以後の製造工程において、最終の精製を経た中間製品を容器へ充填及び閉塞するまでの作業を行う作業室及び原薬に係る製品以外の製品の作業所のうち、原料の秤量作業、製品の調製作業、充填作業又は閉塞作業を行う作業室は、次に定めるところに適合するものであること。
    イ 屋外に直接面する出入口(非常口を除く。)がないこと。ただし、屋外からの汚染を防止するのに必要な構造及び設備を有している場合においては、この限りでない。
    (放射性医薬品区分の医薬品製造業者等の製造所の構造設備)
    第九条
    三 次に定めるところに適合する貯蔵設備を有すること。
    ニ 扉、蓋等外部に通ずる部分に、鍵その他閉鎖のための設備又は器具を有すること。
    6 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    7) 粒子あるいは微生物がたまったり気流を妨げたりする可能性のある凹凸構造、窓、扉周り等の横桟の設置は可能な限り避けること。やむを得ない場合は容易に清掃できる構造とすること。特に無菌操作区域にはスライディングドアは好ましくない。
    5 建物及び施設
    5.1 構造設備の設計上の要点
    7) 粒子あるいは微生物がたまったり気流を妨げたりする可能性のある凹凸構造、窓、扉周り等の横桟の設置は、可能な限り避けること。やむを得ず設置する場合は、容易に清掃できる構造とすること。
    別紙(2) PIC/S GMP ガイドライン アネックス1
    無菌医薬品の製造
    建物
    47. 塵の蓄積を防止し、洗浄し易くする為、清掃できない凹みを無くさなければならない。又、また庇、棚、戸棚、設備は最小限としなければならない。ドアは、そのような洗浄できない凹みを避けるデザインにしなければならない。この理由から、引き戸を設置することは好ましくない。
    別紙(3) PIC/S GMPガイドライン アネックス2
    パートA. 一般的ガイダンス
    作業原則
    50. 製造エリアへの物質及び原料の搬入に関する管理戦略は、汚染のリスクを最小にするためのQRMの原則を踏まえること。無菌工程に関しては、清浄/封じ込めエリアに搬入する熱に安定な物質及び原料は、両端に扉が付いたオートクレーブ又は乾熱滅菌機を通して熱処理をすることが望ましい。熱に不安定な物質及び原料は、その場で有効な表面消毒が可能なインターロックドア付きのエアロックを通して搬入すること。適切な表面消毒の措置が取られている エアロックを通し、清浄区域への搬入の段階の数に応じた適切な数の多重包装がされている場合は物質及び原料の滅菌を他の場所で行うことは認められる。
    Annex 1
    MANUFACTURE OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS
    Premises
    47. To reduce accumulation of dust and to facilitate cleaning there should be no uncleanable recesses and a minimum of projecting ledges, shelves, cupboards and equipment. Doors should be designed to avoid those uncleanable recesses; sliding doors may be undesirable for this reason.
    Annex 2
    Manufacture of Biological active substances and Medicinal
    Products for Human Use
    PART A. GENERAL GUIDANCE
    Operating principles
    50. A control strategy for the entry of articles and materials into production areas should be based on QRM principles. For aseptic processes, heat stable articles and materials entering a clean area or clean/contained area should preferably do so through a double-ended autoclave or oven. Heat labile articles and materials should enter through an air lock with interlocked doors where they are subject to effective surface sanitisation procedures. Sterilisation of articles and materials elsewhere is acceptable provided that they are multiple wrappings, as appropriate to the number of stages of entry to the clean area, and enter through an airlock with the appropriate surface sanitisation precautions.
    4. Protection
    4.5 Cross-contamination
    4.5.9 Ceilings and walls, close fitting doors and sealed light fittings should be in place, to limit ingress or egress of air.

    4.7 Pressure differential concept (high pressure differential, low airflow)
    4.7.12 Doors should open to the high pressure side, so that room pressure assists in holding the door closed and in addition be provided with selfclosers. Should the doors open to the low pressure side, the door closer springs should be sufficient to hold the door closed and prevent the pressure differential from pushing the door open. There should be a method to indicate if both doors to airlocks are open at the same time, or alternatively these should be interlocked. The determination of which doors should be interlocked should be the subject of a risk assessment study.
    11 Premises
    11.3 To reduce the accumulation of dust and to facilitate cleaning, there should be no uncleanable recesses and a minimum of projecting ledges, shelves, cupboards and equipment. Doors should be carefully designed to avoid uncleanable recesses; sliding doors may be undesirable for this reason. Swing doors should open to the high-pressure side and be provided with self-closers. Exceptions are permitted based on egress and site environmental, health and safety containment requirements.
    概 要 対象医薬品:原薬

    以下の要件があります。
    屋外に直接面する出入口がないこと。
    (ただし非常口については適用外)
    対象医薬品:放射性医薬品

    以下の要件があります。
    扉等外部に通ずる部分には、鍵その他の閉鎖のための設備又は器具が設けられていること。
    対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・ほこり溜りとなる横桟の設置は可能な限り避けること。
    ・特に無菌操作区域には引き戸は好ましくない。
    対象医薬品:最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・ほこり溜りとなる横桟の設置は可能な限り避けること。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・ほこり溜りとなる横桟の設置は可能な限り避けること。この点から引き戸は好ましくない。
    対象医薬品:生物学的医薬品用原薬及び医薬品(製剤)

    以下の作業時の要件があります。
    無菌工程における製造エリアへの物質及び原料の搬入において必用なエアロックの扉は、その場で有効な表面消毒が可能なこと、とあります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    「PIC/S GMPガイドライン アネックス1 無菌医薬品の製造 建物 47」と同じ内容となります。
    対象医薬品:生物学的医薬品用原薬及び医薬品(製剤)

    「PIC/S GMPガイドライン アネックス2 パートA. 一般的ガイダンス 作業原則 50」と同じ内容となります。
    対象医薬品:非無菌医薬品

    保護について以下の要件があります。
    ・空気の流出入を抑えるために密閉できる扉の設置が必要、とあります。
    ・扉は高圧側へ開くようにしておくことで、扉を閉める方向に圧力が働く上、自動的に扉が閉まる。
    ・扉を低圧側に開く場合には、扉を閉めた状態を保って圧力差で押されて開いてしまうのを防ぐために、適切なドアクローザーのスプリングが必用である。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・ほこり溜りとなる横桟の設置は可能な限り避けること。この点から引き戸は好ましくない。
    ・開き扉は、室圧の高い方に開くこととし、ドアクローザー付とすること。
    ・避難用及び封じ込め要求がある場合の扉は例外とする。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・21CFR Part 211、Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing ―Current Good Manufacturing Practice(2004年)、原薬GMPのガイドラインについて(ICHQ7、2001年))には該当する記載はありません。
    ・ISPE Baseline® Guide Volume 2: Oral Solid Dosage Forms, Second Edition(2009年)「5.5.1 清掃性」に清掃について、また「5.5.4 建築的細部造作」の「表5.1・資材と内装仕上げ材の選択に関するガイダンス」に扉のガラス材料について記載されています。(詳細は当出版物の原文を確認してください)
    ・ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities(2011年)「4.5 表面仕上げと建築材料」、「4.5.1 建築の詳細」に扉の金物の清掃性および手を触れないで開閉ができる仕組みについて、また扉の開き方向における緊急時の避難についての消防規制との関係、扉のインタロックにおける火災時の対応について記載されています。同じく「表 4.1:建物の材料/仕上げに関する指針」に、ISPE 環境グレードとドアの金物類について指針が記載されています。(詳細は当出版物の原文を確認してください)
    item no.007:エアロックとインターロック機能
    日本 日本 日本 日本 米国 欧州 --- --- --- ---
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER EUROPEAN COMMISSION WHO WHO WHO WHO
    分 類 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    Guidance GMP GMP GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル
    無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing ―
    Current Good Manufacturing Practice
    EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    Annex 2
    WHO good manufacturing practices for pharmaceutical
    products: main principles

    *WHO Technical Report Series, 986に格納されています。
    Annex 3
    WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products
    containing hazardous substances

    *WHO Technical Report Series, 957に格納されています。
    Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    *WHO Technical Report Series, 961に格納されています。
    Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    *WHO Technical Report Series, 961に格納されています。
    発行年 2011年 2012年 2012年 2015年 2004年 2009年 2012年 2009年 2014年 2010年 2011年 2011年
    記載内容載内容
    6. 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    25) エアロック扉には同時に開かないような装置(機械式、電気式のほか目視又は音を利用した方法等)を備えること。

    7. 無菌医薬品に係る製品の作業所
    7.2 空調システム
    7.2.2 空気
    2) 無菌操作区域とその他の支援区域との間にはエアロックを設け、室間差圧及び気流の逆転が起きないよう、十分な差圧を設けること。扉を閉じた状態で10〜15Pa又はそれ以上の差圧を維持することが望ましい。当該エアロックの設計は、6.1 26)更衣室に準じる。 その他の支援区域内においても空気の清浄度レベルの異なる区域の間には、適切な差圧を設けること。
    5. 建物及び施設
    5.1 構造設備の設計上の要点
    23) 直接支援区域と直接支援区域に隣接するその他の区域の清浄度が異なる場合は、エアロックにより分離すること。同じ清浄度の場合は、それぞれの区域での作業内容による影響を勘案しエアロックを設けること。直接支援区域と直接支援区域に隣接する部屋との間において、滅菌済み資材の受渡しを行う場合は、パスルームやパスボックスを設けること。滅菌済み資材や滅菌が困難な資材(測定機器類等を含む)の受渡しで外装の除染が必要な場合においては、パスルームやパスボックス内で除染作業等も行えるよう考慮すること。

    24) エアロック扉には、同時に開かないような装置(機械式、電気式等)のほか目視又は音を利用した方法等を備えること。

    25) 更衣室は、エアロックの機能を設け、脱衣と着衣のエリアを物理的に分離すること。着衣を行う部屋の微粒子清浄度は、その着衣により作業する部屋の微粒子清浄度(非作業時の)と同じとすることが望ましい。更衣に伴う一次的な微粒子の増加を早く低減させるため、更衣室の空間体積や換気回数(回復時間)を考慮するとともに更衣室内の空気は、上部から供給し下部から排気することが望ましい。パスボックス内の清浄度は、使用目的に応じて決めること。
    別紙(2) PIC/S GMPガイドライン アネックス1
    無菌医薬品の製造
    全般事項
    1. 無菌製品の製造は清浄区域で行わなければならない、その区域に人ないし設備及び原材料を入れるにはエアロックを通じて行わなければならない。清浄区域は適切な清浄度に保持し、適切な効率のフィルターを通した空気を供給しなければならない。

    建物
    52. エアーロックのドアは両側同時に開いてはならない。同時に1つ以上のドアの開放を防止するためにインターロッキングシステム或いは視覚的、及び/又は聴覚的同時開放警報システムを設置すること。
    別紙(9) PIC/S GMPガイドライン アネックス10
    定量噴霧式吸入剤の製造
    建物及び設備
    3. 製品又は洗浄済みの構成部品が曝される区域にはろ過された空気を供給し、その区域は、少なくともグレードD環境の要求を満たし、エアロックを介して入室しなければならない。
    別紙(3) PIC/S GMPガイドライン アネックス2
    パートA. 一般的ガイダンス
    作業原則
    50.製造エリアへの物質及び原料の搬入に関する管理戦略は、汚染のリスクを最小にするためのQRMの原則を踏まえること。無菌工程に関しては、清浄/封じ込めエリアに搬入する熱に安定な物質及び原料は、両端に扉が付いたオートクレーブ又は乾熱滅菌機を通して熱処理をすることが望ましい。熱に不安定な物質及び原料は、その場で有効な表面消毒が可能なインターロックドア付きのエアロックを通して搬入すること。適切な表面消毒の措置が取られている エアロックを通し、清浄区域への搬入の段階の数に応じた適切な数の多重包装がされている場合は物質及び原料の滅菌を他の場所で行うことは認められる。
    IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    E. Design
    Use of a double-door or integrated sterilizer helps ensure direct product flow, often from a lower to a higher classified area. Airlocks and interlocking doors will facilitate better control of air balance throughout the aseptic processing facility.

    GLOSSARY
    Air lock - A small room with interlocked doors, constructed to maintain air pressure control between adjoining rooms (generally with different air cleanliness standards). The intent of an aseptic processing airlock is to preclude ingress of particulate matter and microorganism contamination from a lesser controlled area.
    Annex 1
    MANUFACTURE OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS
    GENERAL
    1. The manufacture of sterile products should be carried out in clean areas entry to which should be through airlocks for personnel and/or for equipment and materials. Clean areas should be maintained to an appropriate cleanliness standard and supplied with air which has passed through filters of an appropriate efficiency.

    Premises
    52. Both airlock doors should not be opened simultaneously. An interlocking system or a visual and/or audible warning system should be operated to prevent the opening of more than one door at a time.
    Annex 2
    Manufacture of Biological active substances and Medicinal Products for Human Use
    PART A. GENERAL GUIDANCE
    Operating principles
    50. A control strategy for the entry of articles and materials into production areas should be based on QRM principles. For aseptic processes, heat stable articles and materials entering a clean area or clean/contained area should preferably do so through a double-ended autoclave or oven. Heat labile articles and materials should enter through an air lock with interlocked doors where they are subject to effective surface sanitisation procedures. Sterilisation of articles and materials elsewhere is acceptable provided that they are multiple wrappings, as appropriate to the number of stages of entry to the clean area, and enter through an airlock with the appropriate surface sanitisation precautions.
    Annex 10
    MANUFACTURE OF PRESSURISED METERED DOSE
    AEROSOL PREPARATIONS FOR INHALATION
    PREMISES AND EQUIPMENT
    3. Where products or clean components are exposed, the area should be fed with filtered air, should comply with the requirements of at least a Grade D environment and should be entered through airlocks.
    Glossary
    airlock
    airlock. An enclosed space with two or more doors, which is interposed between two or more rooms, e.g. of differing classes of cleanliness, for the purpose of controlling the airflow between those rooms when they need to be entered.
    An airlock is designed for use either by people or for goods and/or equipment.
    3. Glossary
    airlock
    An enclosed space with two or more doors, which is interposed between two or more rooms, e.g. of differing classes of cleanliness, for the purpose of controlling the airflow between those rooms when they need to be entered.
    An airlock is designed for and used by either people or goods (this can be a personnel airlock (PAL) or a material airlock (MAL)).
    8. Facility layout
    8.2 The link between the interior and exterior of the premises should be through airlocks (PAL and/or MAL), changing rooms, pass boxes, passthrough hatches, decontamination devices, etc. These entry and exit doors for materials and personnel should have an interlock mechanism or other appropriate system to prevent the opening of more than one door at a time.

    9. Air-handling systems
    9.3 Facilities and premises dealing with hazardous substances should have the following basic air-handling characteristics:
    ・ Airlocks, pass-through hatches, etc., should have supply and extract air to provide the necessary air pressure cascade and containment. The final, or containment perimeter, airlock or pass-through hatch bordering on an external or non-GMP area should be at a positive pressure relative to the environment, to prevent the ingress of contaminants to the facility.

    12. Personnel decontamination systems
    12.2 An air shower comprises an airlock where high velocity air is supplied through air nozzles (e.g. from the sides of the airlock) in order to dislodge dust particles. Air extraction grilles (e.g. at low level) should draw the air away and return it to the filtration system. Some air showers may also incorporate a vertical unidirectional airflow section at the exit end, to flush contaminants away.
    1. Introduction
    HVAC system design influences architectural layouts with regard to items such as airlock positions, doorways and lobbies.
    The architectural components have an effect on room pressure differential cascades and cross-contamination control.
    The prevention of contamination and cross-contamination is an essential design consideration of the HVAC system.
    In view of these critical aspects, the design of the HVAC system should be considered at the concept design stage of a pharmaceutical manufacturing plant.

    3. Glossary
    airlock
    An enclosed space with two or more doors, which is interposed between two or more rooms, e.g. of differing classes of cleanliness, for the purpose of controlling the airflow between those rooms when they need to be entered. An airlock is designed for and used by either people or goods (PAL, personnel airlock; MAL, material airlock).
    4. Protection
    4.7 Pressure differential concept (high pressure differential, low airflow) Note: The pressure differential concept may normally be used in zones where little or no dust is being generated. It may be used alone or in combination with other containment control techniques and concepts, such as a double door airlock.

    4.7.10 Airlocks can be important components in setting up and maintaining pressure cascade systems and also to limit cross-contamination.

    4.7.11 Airlocks with different pressure cascade regimes include the cascade airlock, sink airlock and bubble airlock (Figures 19-21):
    ・cascade airlock: higher pressure on one side of the airlock and lower pressure on the other;
    ・sink airlock: lower pressure inside the airlock and higher pressure on both outer sides;
    4.7.12 Doors should open to the high pressure side, so that room pressure assists in holding the door closed and in addition be provided with selfclosers. Should the doors open to the low pressure side, the door closer springs should be sufficient to hold the door closed and prevent the pressure differential from pushing the door open. There should be a method to indicate if both doors to airlocks are open at the same time, or alternatively these should be interlocked. The determination of which doors should be interlocked should be the subject of a risk assessment study.

    Figure 19 Example of cascade airlock
    (In most cases the internal pressure of the airlock is not critical. The pressure differential between the two outer sides is the important criteria.)
    Figure 20 Example of sink airlock
    Figure 21 Example of bubble airlock
    ・bubble airlock: higher pressure inside the airlock and lower pressure on both outer sides.
    4.9 Temperature and relative humidity
    4.9.4 Cubicles, or suites, in which products requiring low relative humidity are processed, should have well-sealed walls and ceilings and should also be separated from adjacent areas with higher relative humidity by means of suitable airlocks.

    9. Premises 9.1 As the efficient operation of the air-handling system and cleanliness levels attained are reliant on the correct building layout and building finishes, the following items should be considered:

    ・adequate airlocks, such as personnel airlocks (PAL) and/or material airlocks (MAL), change rooms and passages should be provided to protect passage between different cleanliness conditions . These should have supply and extract air systems as appropriate; ・areas such as airlocks, change rooms and passages, should be designed so that the required pressure cascades can be achieved;
    1. General considerations
    1.1 The production of sterile preparations should be carried out in clean areas, entry to which should be through airlocks for personnel and/or for equipment and materials. Clean areas should be maintained to an appropriate standard of cleanliness and supplied with air that has passed through filters of the required efficiency.

    11. Premises
    11.7 Changing rooms should be designed as airlocks and used to provide physical separation of the different stages of changing and so minimize microbial and particulate contamination of protective clothing. They should be flushed effectively with filtered air. The final stage of the changing room should, in the at-rest state, be the same grade as the area into which it leads.
    The use of separate changing rooms for entering and leaving clean areas is sometimes desirable. In general hand-washing facilities should be provided only in the first stage of the changing rooms.
    There should not be a change of more than one grade between airlocks or passages and changing rooms, i.e. a Grade D passage can lead to a Grade C airlock, which leads to a Grade B changing room, which leads to a Grade B clean room. Changing rooms should be of a sufficient size to allow for ease of changing. Changing rooms should be equipped with mirrors so that personnel can confirm the correct fit of garments before leaving the changing room.

    11.8 Airlock doors should not be opened simultaneously. An interlocking system and a visual and / or audible warning system should be operated to prevent the opening of more than one door at a time.
    概 要 対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・エアロック扉には同時に開かないような装置を備えること。

    以下の作業所の要件があります。
    ・エアロックを設け、室間差圧及び気流の逆転が起きないよう、十分な差圧を設けること。
    ・扉を閉じた状態で10〜15Pa又はそれ以上の差圧を維持すること。
    ・適切な差圧を設けること。
    対象医薬品:最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・直接支援区域と直接支援区域に隣接するその他の区域の清浄度が異なる場合は、エアロックにより分離すること。
    ・同じ清浄度の場合は、それぞれの区域での作業内容による影響を勘案しエアロックを設けること。
    ・エアロック扉には、同時に開かないような装置(機械式、電気式等)のほか目視又は音を利用した方法等を備えること。
    ・更衣室は、エアロックの機能を設け、脱衣と着衣のエリアを物理的に分離すること。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の全般事項の要件があります。
    ・無菌製品の製造は清浄区域で行わなければならない、その区域に人ないし設備及び原材料を入れるにはエアロックを通じて行わなければならない。

    以下の建物の要件があります。
    ・エアロックの扉は両側同時に開いてはならない。
    ・インターロッキングシステムを設置する、或いは同時開放時に視覚的・聴覚的な警報を発報するシステムを設置すること。
    対象医薬品:定量噴霧式吸入剤

    以下の建物及び設備の要件があります。
    ・製品又は洗浄済みの構成部品が暴露される区域にはろ過された空気を供給し、その区域は、少なくともグレードのD環境の要求を満たし、エアロックを介して入室しなければならない。

     グレードの表記は、GMP構造設備要求比較 空気調和設備 item no.003:クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。
    対象医薬品:生物学的医薬品用原薬及び医薬品(製剤)

    以下の作業時の要件があります。
    無菌工程における製造エリアへの物質及び原料の搬入において、熱に不安定な物質及び原料は、その場で有効な表面消毒が可能なインターロックドア付きのエアロックを通して搬入すること、とあります。
    対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・エアロック及びインターロック扉(2重扉で片方が開いている間は、もう一方の扉はロックされるタイプ)は無菌操作法による製造施設での空調バランス制御を容易にします。

    用語解説に以下の要件があります。
    ・エアロックは一般的に隣り合った異なる清浄度設定の室間に設けます。
    対象医薬品:無菌医薬品

    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス1 無菌医薬品の製造 全般事項1」「建物52」と同じ内容となります。
    対象医薬品:生物学的医薬品用原薬及び医薬品(製剤)

    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス2 パートA. 一般的ガイダンス 作業原則 50」と同じ内容となります。
    対象医薬品:定量噴霧式吸入剤

    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス10 定量噴霧式吸入剤の製造 建物及び設備 3」と同じ内容となります。
    対象医薬品:全般

    用語解説に以下の要件があります。
    ・エアロック:清浄度規定が異なるなどの2室以上の部屋の間に設けられ、2枚以上の扉により閉じることができる空間。入室動作時にこれらの部屋間の気流を制御することを目的とする。
    対象医薬品:非無菌医薬品

    用語解説に以下の要件があります。
    ・エアロック:清浄度規定が異なるなどの2室以上の部屋の間に設けられ、2枚以上の扉により閉じることができる空間。入室動作時にこれらの部屋間の気流を制御することを目的とする。人用エアロック(PAL))、物用エアロック(MAL)がある。
    対象医薬品:非無菌医薬品

    以下の施設レイアウトの要件があります。
    ・施設の内部と外部の接続にはエアロック、更衣室、パスボックス、パススルーハッチ、除染機器等を通さなければならない。
    ・原料及び作業員が出入りする扉はインターロック機能もしくは他の一度に1ヶ所以上が開かないようにする適切なシステムを持たなければならない。

    ハザード物質を扱う場合、以下の空調設備の要件があります。
    ・エアロック、パススルーハッチ等は給気と排気を行い必要な室間差圧カスケードを作り封じ込めしなければならない。
    ・最終の境界あるいは封じ込めの境界において、外部あるいは非GMPエリアに面するエアロックまたはパススルーハッチは周囲より陽圧にすることで施設への汚染物質の浸入を防ぐこと。

    作業員の徐塵について以下の要件があります。
    ・エアシャワーは塵埃粒子を除去するためにノズルから高速の気流を(側面等から)吹き付ける機能を持つエアロックである。
    対象医薬品:非無菌医薬品

    用語解説に以下の要件があります。
    ・エアロック:清浄度規定が異なるなどの2室以上の部屋の間に設けられ、2枚以上の扉により閉じることができる空間。入室動作時にこれらの部屋間の気流を制御することを目的とする。人用エアロック(PAL))、物用エアロック(MAL)がある。
    対象医薬品:非無菌医薬品

    保護について以下の記述があります。
    ・保護のための室間差圧技術は、二重扉のエアロックと組み合わせて用いることがある、とされています。
    ・エアロックは、室間差圧カスケードシステムの設定と維持、交叉汚染を防止する為に重要な要素となることがあります。
    ・エアロックの差圧カスケードの設定として3種類が図(fig.19, 20, 21)とあわせて挙げられています。

    fig.19 カスケード方式エアロック:高い室圧の室ともう一方の低い室圧の室に挟まれるエアロック
    fig.20 シンクエアロック方式エアロック:エアロック室内の室圧が外側の両室の室圧より低い
    fig.21 バブル方式エアロック:エアロック室内の室圧が外側の両室の室圧より高い
      ・エアロックが同時に両方共開いてしまった場合の方法を示すか、インターロック等の代案を示す必要がある。
    ・どちら側の扉にインターロックを設けるかをリスクアセスメントの検討対象とする必要がある。
    対象医薬品:非無菌医薬品

    (左欄の続き)
    ・低い相対湿度を必要とする製品を扱う空間は、シールされた壁・天井に囲まれているとともに、より高い相対湿度である周囲環境との間にエアロックを設ける必要がある。

    以下の要件があります。
    空調システムの効率的な運転を行い清浄度レベルを達成させるためには、適切なレイアウトと建物の仕上げによることを考慮することとともに
    ・異なる清浄度間の入退出を可能とするために人用エアロックや物用エアロック、更衣室や通路などを設けるべきである。これらの構造には給気と排気システムが適切に設置されていなければならない。
    ・エアロック、更衣室や通路などは、要求された室間差圧カスケードが達成できるように設計されるべきである。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・無菌製剤の製造は、清浄エリアで行われなければならない。作業員及び/あるいは装置と原料はエアロックを介して清浄エリアにアクセスすること。
    ・更衣室はエアロックとして設計されていなければならない。 保護衣への菌及び塵による汚染防止のため更衣の段階ごとに物理的に区分しなければならない。
    ・エアロックもしくは通路において、着替えは1グレード以上行わないこと。
     グレードD通路においてグレードCエアロックまでとする。
    ・エアロック扉は同時に開けてはならない。
    ・インターロックシステムと目視と(あるいは)音による警告システムは2枚以上の扉を同時に開かないように運用しなければならない。

     グレードの表記は、GMP構造設備要求比較 空気調和設備 item no.003:クリーンルーム清浄度の設定を参照ください。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・薬局等構造設備規則(2014年)、21CFR Part 211、原薬GMPのガイドラインについて(ICHQ7、2001年)には該当する記載はありません。
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 2: Oral Solid Dosage Forms, Second Edition(2009年)「5.4.7 工アロック」に、エアロックの機能について記載されています。(詳細は当出版物の原文を確認してください)
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities(2011年)「4.4 部屋の機能 4.4.1 施設内区域」に室内区域の構成要素としてのエアロックについて記載されています。(詳細は当出版物の原文を確認してください)
    item no.008:壁、床及び天井(1/2)
    日本 日本 日本 日本 米国
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 CDER
    分 類 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    Guidance
    法規類
    タイトル
    無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について 「PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing ―
    Current Good Manufacturing Practice
    発行年 2011年 2012年 2012年 2013年 2004年
    記載内容載内容
    6. 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    16) 壁,床及び天井の表面は、清掃可能で洗浄剤や消毒剤に耐える材質であること。
    5. 建物及び施設
    5.1 構造設備の設計上の要点
    14) 壁,床及び天井の表面は、清掃可能で洗浄剤や消毒剤に耐える材質であること。
    別紙(1) PIC/S GMPガイドライン パート1
    第3章 建物及び設備
    製造区域
    3.9. 出発原料及び一次包装材料、中間製品又はバルク製品が環境に暴露される場合は、建物内部の表面(壁・床及び天井)は平滑で、ひび割れ及び開放接合部がなく、また微粒子物質を脱落させず、また容易かつ効果的な清掃、及び必要な場合は消毒が行えるものでなければならない。
    別紙(2) PIC/S GMPガイドライン アネックス1
    無菌医薬品の製造
    建物
    48. 天井の欠陥(ひび、隙間等)は上部からの汚染防止のため封止しなければならない。
    別紙(5) PIC/S GMPガイドライン アネックス6
    医療用ガスの製造
    建物と設備
    建物
    8. 建物は、混同のリスクを避けるため、製造、試験、貯蔵工程を行なうのに充分なスペースを備えていること。建物は下記のように定めること。
    b) それぞれの製造工程の段階のシリンダー/移動型極低温容器は識別、隔離を明確にする。(例えば「検査待ち」、「充てん待ち」、「判定待ち」、「検査済み」、「不合格」、「出荷待ち」) これらの様々なレベルの隔離を達成するために用いられる方法は、全体の作業の性質、範囲、複雑さによって決まる。床面への表示、間仕切り、仕切り、標識、ラベル、他の適切な方法が用いられる。
    IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    21 CFR 211.42(c) states, in part, that “Operations shall be performed within specifically defined areas of adequate size. There shall be separate or defined areas or such other control systems for the firm’s operations as are necessary to prevent contamination or mixups during the course of the following procedures: * * * (10) Aseptic processing, which includes as appropriate: (i) Floors, walls, and ceilings of smooth, hard surfaces that are easily cleanable; (ii) Temperature and humidity controls; (iii) An air supply filtered through high-efficiency particulate air filters under positive pressure, regardless of whether flow is laminar or nonlaminar; (iv) A system for monitoring environmental conditions; (v) A system for cleaning and disinfecting the room and equipment to produce aseptic conditions; (vi) A system for maintaining any equipment used to control the aseptic conditions.”


    E. Design
    Cleanrooms are normally designed as functional units with specific purposes. The materials of construction of cleanrooms ensure ease of cleaning and sanitizing. Examples of adequate design features include seamless and rounded floor to wall junctions as well as readily accessible corners. Floors, walls, and ceilings should be constructed of smooth, hard surfaces that can be easily cleaned. Ceilings and associated HEPA filter banks should be designed to protect sterile materials from contamination. Cleanrooms also should not contain unnecessary equipment, fixtures, or materials.
    概 要 対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・壁、床及び天井の表面は、清掃可能で洗浄剤や消毒剤に耐える材質であること。とあります。
    対象医薬品:最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・壁、床及び天井の表面は、清掃可能で洗浄剤や消毒剤に耐える材質であること。とあります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・出発原料及び一次包装材料、中間製品又はバルク製品が環境に暴露される場合は、建物内部の表面(壁・床及び天井)は平滑で、隙間がなく、また微粒子物質を脱落させず、また容易かつ効果的な清掃、及び必要な場合は消毒が行えるものでなければならない。とあります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・天井の欠陥は上部からの汚染防止のため封止しなければならない。とあります。
    対象医薬品:医療用ガス

    以下の要件があります。
    ・それぞれの製造工程の段階のシリンダー/移動型極低温容器は識別、隔離を明確にする。
    ・床面への表示、間仕切り、仕切り、標識、ラベル、他の適切な方法が用いられる。
    とあります。
    対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・「21 CFR211.42 (c)(10) (i)」 では、床、壁の表面は簡単に清掃可能であること。とあります。
    ・床、壁と天井は、容易に清掃できること。滑らかで固い表面から造られなければなりません。とあります。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・薬局等構造設備規則(2015年改正)、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令(2014年改正)、21CFR Part 211、原薬GMPのガイドラインについて(ICHQ7、2001年)には該当する記載はありません。


    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities(2011年)4. 構造物およびレイアウト4.5 表面仕上げと建築材料に、建物の材料/仕上げに関する指針の記載があります。(詳細は当出版物の原文を確認してください)
    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 1: Active pharmaceutical Ingredients  2nd edition(2007年)5.建築 5.3機能的区域に建築材料指針の記載があります。(詳細は当出版物の原文を確認してください)


    ★PIC/S GMP 2016年12月22日にPart Ⅰの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    item no.008:壁、床及び天井(2/2)
    米国 欧州 欧州 欧州 --- --- ---
    発行機関 CDER EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION WHO WHO WHO
    分 類 Guidance GMP GMP GMP GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル
    Guidance for Industry
    Sterile Drug Products
    Produced by Aseptic Processing ―
    Current Good Manufacturing Practice
    EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    Annex 2
    WHO good manufacturing practices for pharmaceutical
    products: main principles1

    1 The current document is a revision of WHO Good manufacturing practices for pharmaceutical products:
    main principles, previously published in WHO Technical Report Series, No. 961, 2011, Annex 3.
    Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing
    practices for heating, ventilation and airconditioning
    systems for non-sterile pharmaceutical
    dosage forms

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    Annex 6
    WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2004年 2014年 2009年 2010年 2014年 2011年 2011年
    記載内容載内容
    IV. BUILDINGS AND FACILITIES
    21 CFR 211.42(c) states, in part, that “Operations shall be performed within specifically defined areas of adequate size. There shall be separate or defined areas or such other control systems for the firm’s operations as are necessary to prevent contamination or mixups during the course of the following procedures: * * * (10) Aseptic processing, which includes as appropriate: (i) Floors, walls, and ceilings of smooth, hard surfaces that are easily cleanable; (ii) Temperature and humidity controls; (iii) An air supply filtered through high-efficiency particulate air filters under positive pressure, regardless of whether flow is laminar or nonlaminar; (iv) A system for monitoring environmental conditions; (v) A system for cleaning and disinfecting the room and equipment to produce aseptic conditions; (vi) A system for maintaining any equipment used to control the aseptic conditions.”

    E. Design
    Cleanrooms are normally designed as functional units with specific purposes. The materials of construction of cleanrooms ensure ease of cleaning and sanitizing. Examples of adequate design features include seamless and rounded floor to wall junctions as well as readily accessible corners. Floors, walls, and ceilings should be constructed of smooth, hard surfaces that can be easily cleaned. Ceilings and associated HEPA filter banks should be designed to protect sterile materials from contamination. Cleanrooms also should not contain unnecessary equipment, fixtures, or materials.
    Guideline Part 1
    PRINCIPLE
    3.9 Where starting and primary packaging materials, intermediate or bulk products are exposed to the environment, interior surfaces (walls, floors and ceilings) should be smooth, free from cracks and open joints, and should not shed particulate matter and should permit easy and effective cleaning and, if necessary, disinfection.
    Annex 1 
    MANUFACTURE OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS PREMISES
    48. False ceilings should be sealed to prevent contamination from the space abovethem.
    Annex 6
    MANUFACTURE OF MEDICINAL GASES
    PREMISES AND EQUIPMENT
    Premises
    8. Premises should provide sufficient space for manufacturing, testing and storage operations to avoid the risk of mix-up. Premises should be designated to provide:
    b) clear identification and segregation of cylinders/mobile cryogenic vessels at various stages of processing (e.g. “waiting checking”, "awaiting filling", "quarantine", "certified", “rejected “,“prepared deliveries”).
    The method used to achieve these various levels of segregation will depend on the nature, extent and complexity of the overall operation. Marked-out floor areas, partitions, barriers, signs, labels or other appropriate means could be used.
    Production areas
    12.27 Where starting and primary packaging materials and intermediate or bulk products are exposed to the environment, interior surfaces (walls, floors and ceilings) should be smooth and free from cracks and open joints, should not shed particulate matter, and should permit easy and effective cleaning and, if necessary, disinfection.
    4. Protection
    4.5 Cross-contamination
    4.5.9 Ceilings and walls, close fi tting doors and sealed light fittings should be in place, to limit ingress or egress of air.

    4.9 Temperature and relative humidity
    4.9.4 Cubicles, or suites, in which products requiring low relative humidity are processed, should have well-sealed walls and ceilings and should also be separated from adjacent areas with higher relative humidity by means of suitable airlocks.
    11. Premises
    11.4 False ceilings should be sealed to prevent contamination from the void space above them.
    概 要 対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・「21 CFR211.42 (c)(10) (i)」 では、床、壁の表面は簡単に清掃可能であること。とあります。
    ・床、壁と天井は、容易に清掃できること。滑らかで固い表面から造られなければなりません。とあります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    「PIC/S GMP ガイドライン パート1」「第3章 建物及び設備」「製造区域 3.9. 」と同じ内容となります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の全般事項の要件があります。
    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス1 無菌医薬品の製造」「建築 48.」と同じ内容となります。
    対象医薬品:医療用ガス

    以下の要件があります。
    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス6 医療用ガスの製造」「建物と設備」「建物 8. b)」と同じ内容となります。
    対象医薬品:全般

    以下の要件があります。
    「PIC/S GMP ガイドライン パート1」「第3章 建物及び設備」「製造区域 3.9. 」と同じ内容となります。
    対象医薬品:非無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・空気の流出入を抑えるために密閉できる扉の設置が必要、とあります。
    ・低い相対湿度を必要とする製品を扱う空間は、シールされた壁・天井に囲まれているとともに、より高い相対湿度である周囲環境との間にエアロックを設ける必要がある。とあります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス1 無菌医薬品の製造」「建物 48. 」と同じ内容となります。
    備 考 (1/2)を参照
    item no.009:交叉汚染に対する建築関連要件(1/4)
    日本 日本 日本 日本 日本
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省
    分 類 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    省令 医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課長
    医薬食品局監視指導
    ・麻薬対策課事務連絡
    法規類
    タイトル
    無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の取扱いについて
    (薬食監麻発0830第1号 平成25年8月30日)
    PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について
    発行年 2011年 2012年 2014年 2013年 2012年
    記載内容載内容
    6. 構造設備
    6.1 構造設備の設計上の要点
    28)更衣室は、作業する部屋の清浄度に合わせ適切に設けること。同じ清浄度でも原材料や製品などへの交叉汚染のリスクがある場合にはリスクに応じて追加の更衣室を設けることが望ましい。
    5. 建物及び施設
    5.1 構造設備の設計上の要点
    13) 生理活性の高い物質や病原性物質、高毒性物質、放射性物質等を取り扱う場合には、交叉汚染等のリスクに応じた適切な構造設備を考慮すること。

    27) 更衣室は、作業する部屋の清浄度に合わせ適切に設けること。同じ清浄度内でも原材料や製品などへの交叉汚染のリスクがある場合には、リスクに応じて個別の更衣室を設けること。
    第一章 総則
    (構造設備)
    第九条  製品の製造所の構造設備は、次に定めるところに適合するものでなければならない。 五  飛散しやすく、微量で過敏症反応を示す製品等又は交叉汚染することにより他の製品に重大な影響を及ぼすおそれのある製品等を製造する場合においては、当該製品等の関連する作業室を専用とし、かつ、空気処理システムを別系統にしていること。
    別紙1 第3章 医薬品・医薬部外品GMP省令 第3 逐条解説 9.第9条(構造設備)関係(第5号の規定を除き、第32条において準用する場合を含む。) (3) 第3号の「作業所のうち作業室は、製品の種類、剤型及び製造工程に応じ、じんあい又は微生物による汚染を防止するのに必要な構造及び設備を有していること」とは、原薬に係る製品以外の製品の製造においては次のことをいうものであること。 イ. 飛散しやすく、微量で過敏症反応を示す製品等又は交叉汚染することにより他の製品に重大な影響を及ぼすおそれのある製品等の秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室と、その他の製品等の秤量作業、製品の調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室とは、相互に他の職員の通路とならないように造られていること。ただし、飛散し得ない又は交叉汚染し得ない状態にあるものの作業室であって、飛散し得る又は交叉汚染し得る状態にあるものの作業室と分離され、かつ、空気処理システムが別系統となっている場合においては、この限りでない。 (4)第3号の「作業所のうち作業室は、製品の種類、剤型及び製造工程に応じ、じんあい又は微生物による汚染を防止するのに必要な構造及び設備を有していること」とは、原薬に係る製品の製造においては最終の精製以後の製造工程の作業所に適用されることを原則とするものであり、次のことをいうものであること。
    イ.最終の精製以後の製品等の秤量作業を行う作業室、粉末等の固体であってじんあいの発生する調製作業を行う作業室又は粉末等の固体であってじんあいの発生する充てん作業及び閉そく作業を行う作業室には、必要に応じてじんあい除去装置を備えるとともに、それぞれ専用の作業室とすること。ただし、同種製品の製造作業の場合においては、秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業が区分された場所において行われるときは、当該各作業が同一作業室において行われても差し支えない。

    ウ.イ.でいう各作業室において異種製品の製造作業を同時に行う場合には、相互に他の製品を汚染し合わないための設備を有すること。
    (7) 第4号の「ただし、当該作業室の職員以外の者による製品のおそれがない場合においては、この限りでない。」とは、原薬の製造にあっては、最終の精製以後の製品等の秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室の職員以外の者に適用されるものであって、下記の場合を除き、製造されている製品が構造設備等の有する機能によって汚染されるおそれがない場合に限るものであること。
    イ. 飛散しやすく、微量で過敏症反応を示す製品等又は交叉汚染することにより他の製品に重大な影響を及ぼすおそれのある製品等の秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室と、その他の製品等の秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室とは、相互に他の作業室の職員の通路とならないように造られていること。ただし、飛散し得ない又は交叉汚染し得ない状態にあるものの作業室であって、飛散し得る又は交叉汚染し得る状態にあるものの作業室と分離され、かつ、空気処理システムが別系統となっている場合には、この限りでない。
    別紙(1) PIC/S GMP ガイドライン パート1
    第3章 建物及び設備
    原則
    建物及び装置は、実施される作業にふさわしいように配置、設計、建造、供用され、保守管理されなければならない。それらの配置及び設計は、過誤のリスクを最小にするように意図され、交叉汚染、塵埃又は汚れの蓄積及び、一般的に、製品品質へのいかなる悪影響も回避するための有効な洗浄と保守管理を可能とすることを意図しなければならない。

    製造区域
    3.6. 交叉汚染による重篤な医学的危害のリスクを最小限にするため、高感作性の原料(例えばペニシリン類)又は生物学的製剤(例えば生存している微生物由来のもの)のような特殊な医薬品の製造には、専用でまた自己封じ込め式の設備が使用できなければならない。ある種の抗生剤、ある種のホルモン、ある種の細胞毒性物質、ある種の高活性薬物及び非医薬品のような製品の製造は同一の施設で実施してはならない。例外として、特別な予防策が講じられ、また必要なバリデーションが行われている場合には、これらの製品についての同一施設におけるキャンペーン生産(期間を分けた品目ごとの集中生産)は許される。殺虫剤及び除草剤のような工業毒物の製造は医薬品の製造に使用する建物では許されない。
    3.8. 作業場所及び工程内保管場所は、異なる医薬品或いはそれらの成分の混同を最小化し、交叉汚染を回避し、又製造工程又は品質管理の実施漏れ、あるいは誤った適用のリスクを最小限にするよう、装置及び原材料を整然と、論理的に配置しなければならない。

    3.14. 塵埃が発生する場合(例えば、サンプリング、秤量、混合及び加工処理の作業中、乾燥製品の包装時)には、交叉汚染を回避し清掃を行いやすいように特別な予防措置が取られること。

    3.15. 医薬品の包装のための建物は混同又は交叉汚染を回避できるように設計及び配置しなければならない。

    保管区域
    3.22. 通常、出発原料用の分離されたサンプリング区域がなければならない。サンプリングが保管区域で行われる場合は、汚染又は交叉汚染を防止するような方法で実施しなければならない。

    品質管理区域
    3.27. 管理試験室は、そこで行われる作業に適するよう設計されていること。混同及び交叉汚染を避けるための十分なスペースが与えられていること。サンプル及び記録のための適切で相応の保管スペースがなくてはならない。
    第5章 製造
    包装作業
    5.44. 包装作業に対するプログラムを設定する場合は、交叉汚染、混同又は置き換わりのリスクを最小とするための特別の注意が払われること。物理的な隔離がない限り、異なる製品を近接して包装しないこと。
    概 要 対象医薬品:無菌操作法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・更衣室について交叉汚染のリスクに応じて追加の更衣室を設けること、とあります。
    対象医薬品:最終滅菌法による無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・交叉汚染等のリスクに応じた適切な構造設備を考慮すること
    ・更衣室について交叉汚染のリスクに応じて追加の更衣室を設けること
    対象医薬品:一般医薬品

    以下の要件があります。
    ・作業室を専用とし、空気処理システムを別系統とするとあります。
    対象医薬品:原薬に係る製品以外

    以下の要件があります。
    ・秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室と、その他の製品等の秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室とは、相互に他の作業室の職員の通路とならないように造られていること、とあります。
    対象医薬品:原薬に係る製品

    以下の要件があります。
    ・最終の精製以後の製造工程の作業所において、異種製品の製造作業を同時に行う場合には、相互に他の製品を汚染し合わないための設備を有すること、とあります。
    対象医薬品:原薬に係る製品

    以下の要件があります。
    ・最終の精製以後の製造工程の作業所において交叉汚染のリスクがある場合について、秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室と、その他の製品等の秤量作業、調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作業室とは、相互に他の作業室の職員の通路とならないように造られていること、とあります。
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・建物及び装置は、交叉汚染等製品品質へのいかなる悪影響も回避するための有効な洗浄と保守管理を可能とすること
    ・高感作性の原料又は生物学的製剤のような特殊な医薬品の製造には、専用でまた自己封じ込め式の設備が使用できなければならない
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・作業場所及び工程内保管場所は、装置及び原材料を整然と論理的に配置しなければならない
    ・塵埃が発生する場合には、交叉汚染を回避し清掃を行いやすいように特別な予防措置が取られること ・包装のための建物は交叉汚染を回避できるように設計及び配置しなければならない
    ・サンプリングが保管区域で行われる場合は、交叉汚染を防止するような方法で実施しなければならない
    ・管理試験室は、交叉汚染を避けるための十分なスペースが与えられていること
    対象医薬品:無菌医薬品

    以下の要件があります。
    ・包装作業ににおいては交叉汚染のリスクを最小とするため、物理的な隔離がない限り、異なる製品を近接して包装しないこと、とあります。
    備 考 ・条文類は抜粋のため、利用時は法規類の原文を確認してください。
    ・薬局等構造設備規則(2015年改正)、21CFR Part 211、米国 CDER Guidance(2004年) Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing ―Current Good Manufacturing Practiceには該当する記載はありません。


    ・ ISPE Baseline® Guide Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities(2011年)4.構造物およびレイアウト4.1.3  同時生産に、交叉汚染に関する記載があります。(詳細は当出版物の原文を確認してください) ・ ISPE Baseline® Guide Volume 1: Active pharmaceutical Ingredients  2nd edition(2007年)13.スケールアップ設備とパイロットプラント 13.5.1 機器のレイアウトに交叉汚染に関する記載があります。14.マルチパーパス設備 14.4 GMPリスクアセスメントに交叉汚染の問題に関する記載があります。(詳細は当出版物の原文を確認してください)


    ★PIC/S GMP 2016年12月22日にPartⅠの改訂がありました。改訂・更新されたPIC/S GMP Guideの発効日は「 2017年1月1日付」となっていますので、ご注意ください。
    item no.009:交叉汚染に対する建築関連要件(2/4)
    日本 日本 日本
    発行機関 厚生労働省 厚生労働省 厚生労働省
    分 類 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡 医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡
    法規類
    タイトル
    「PIC/S のGMP ガイドラインを活用する際の考え方について」の一部改正について PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方について PIC/SのGMPガイドラインを活用する際の考え方についての一部改正について
    発行年 2015年 2012年 2013年 2013年 2013年 2014年
    記載内容載内容
    別紙(3) PIC/S GMP ガイドライン アネックス2
    ヒト用生物学的医薬品用原薬及び医薬品(製剤)の製造
    適用範囲
    ・ある場合は、生物医薬品の出発原料に他の法令が適用される。
    (c) 遺伝的に修飾された生物の製造と管理は地域と国の要求事項を遵守すること。遺伝的に修飾された微生物を取り扱う2施設においては適切な封じ込めを確立し維持すること。交叉汚染を防止する方法を含めた適切なバイオセーフティーレベルを確立し維持するため国の法律に従って助言を得ること。GMP要求事項と不一致がないこと。

    注2 EEAにおいてはこれは遺伝的に修飾された微生物の封じ込め使用に係るEU指令1998/81/ECである。
    原則
    ・高度の一貫性が見込める化学的・物理的技術によって製造される従来の医薬品とは異なり、生物学的医薬品用原薬及び医薬品(製剤)の製造には細胞培養又は生きている組織からの抽出といった生物学的な加工処理及び原料が関与する。このような生物学的加工処理には固有の変動性があり、副生成物の範囲及び性質も変化する。そのため、この種の物質には特に品質リスクマネジメント(QRM)の原則が重要であり、変動を最小限にし、汚染や交叉汚染の機会を減らすため、この原則をすべての段階の製造での工程管理戦略を立てる際に活用すること。

    ・製品に関わる規格(例えば、局方の項目、製造販売承認(MA)、治験承認(CTA:治験承認)中の)は、原薬や原料に規定されたバイオバーデンレベル或いは無菌となっていなくてはならないか否か、又はどの段階までにそうでなくてはならないかを決定する。滅菌(例えばろ過で)することができない生物学的原料の場合、操作は汚染物質の導入を最小限にするために無菌的に行わなければならない。適切な環境管理やモニタリングの適用、そして可能であれば、クローズトシステムを伴う定置での洗浄及び滅菌システムは、偶発的な汚染及び交叉汚染のリスクを有意に減少させることができる。
    パートA. 一般的ガイダンス
    職員
    4.交叉汚染の機会を最小限にすることが求められる場合、全ての従業員(QC、メンテナンス及び清掃スタッフ含む)の移動に関わる制限は、QRMの原則に基づいて管理されなければならない。一般に、1日の作業の間、生菌、遺伝子組み換え微生物、毒素又は動物への曝露があるエリアから、他の製品、不活化された製品又は異なる微生物を取り扱うエリアに移動しないこと。そのような移動が避けられない場合、QRMの原則に基づく汚染防止対策がとられねばならない。
    建物及び設備
    8.(関係する製品の種類に応じて)以下の対策と手段あるいは同等のものが、QRMの原則を用いた交叉汚染防止のための有効な管理戦略の一部である場合、複数の製品の製造施設での製造は認められる。 (c) 非関連エリア又は装置からの生きている微生物及び芽胞(該当する場合)の侵入を防止すること。他の製品の連続製造前の微生物及び芽胞を除去するための管理対策は、HVACシステムも考慮に入れること。微生物及び芽胞の除去のための洗浄及び除染についてバリデートすること。

    (d) 製造に使用される菌に特異的な環境モニタリングを、製造中及び洗浄と除染終了後に隣接エリアで行うこと。 生菌及び/又は芽胞形成菌を取り扱うエリアにおいて、ある種のモニタリング設備(例えば、浮遊微粒子モニター)を使用することにより発生するリスクに注意が払われなければならない。

    (e) 製品、設備、付属機器(例えば、キャリブレーションとバリデーションのための)及び廃棄物は、他のエリア、他の製品及び異なった製造段階の製品(例えば、不活化されていない製品による不活化又は無毒化された製品への汚染の防止)の汚染を防ぐ方法によってのみ、当該エリア内で動かされ、又は当該エリアから移動させられる。
    17. 交叉汚染のリスクを最小とするために排水を効果的に中和し、除染できるよう排水システムを設計すること。廃棄物のバイオハザードに関連するリスクに応じて、外部環境の汚染を最小とするため、各地域の規制の要求に従うこと。

    シードロット及びセルバンクシステム
    43.汚染リスク又は変性リスクが最小限に抑えられるようにシードロット及びセルバンクを保存(例えば液体窒素の気相中に密封した容器に保存)し使用すること。同一エリア又は容器中に異なるシード及び/又は細胞を保存する場合は、異種混同を防止し、これらのものが感染性であることを考慮した上で交叉汚染を防止するための管理手段を講じること。

    作業原則
    54. 製品の遠心分離や混合では、エアロゾルが発生するおそれがあるため、交叉汚染を最小限とするための封じ込めが必要である。
    別紙(4) PIC/S GMP ガイドライン アネックス3
    放射性医薬品の製造
    建物及び設備
    全般事項
    17. 従業員、原材料、放射性核種などからの交叉汚染を予防する対策を立て、実施しなければならない。必要な場合には常に、閉鎖系装置又は封じ込め装置を用いなければならない。開放系装置を使用する場合、又は装置が開放されている場合は、汚染のおそれを最小限にするための予防措置を講じなければならない。リスク評価を行い、提案された環境清浄度レベルが、生産されている製品形態に適していることを実証しなければならない。

    製造
    34. 同じ作業区域(ホットセル、LAFユニットなど)での異なる放射性製品を同時に製造することは、交叉汚染や混同のリスクを最小限にするため避けなければならない。
    別紙(5) PIC/S GMP ガイドライン アネックス6
    医療用ガスの製造
    一般に医療用ガスの製造は閉鎖系の設備で行なわれる。従って、製品の環境からの汚染は極めて少ない。しかし、特に、容器の再利用によって、汚染(或いは他のガスとの交叉汚染)のリスクが生じる可能性がある。

    設備
    11. 設備は、確実に適正なガスが適正な容器に充てんされるように設計すること。通常、異なる種類のガスを移送するパイプライン間で交叉接続がないこと。交叉接続が必要な場合(例えば、混合物の充てん設備)、適格性評価により異なる種類のガスの交叉汚染のリスクがないことを保証すること。さらに、マニホールドは特定の接続を装備すること。これらの接続は、国際規格或いは国内規格に従うべきであろう。同一の充てん所での、別規格の接続の使用は、何らかの状況で特定の充てん接続システムに側管を通すために必要とするアダプターの使用と同様に、注意深く管理すること。
    別紙(6) PIC/S GMP ガイドライン アネックス7
    植物性医薬品の製造
    建物
    保管区域
    1. 植物薬は区分けされた場所に保管すること。保管区域は昆虫、或いはその他の動物、特に齧歯動物の侵入を防ぐことができるように設備を備えること。粗原料とともに運ばれるいかなる動物及び微生物の蔓延防止、発酵やカビの増殖及び交叉汚染を防止する効果的な措置を講じること。受入れた植物薬の隔離保管のため、及び合格した植物薬のために区分された場所を使用すること。

    製造区域
    5. 植物薬及び植物薬調製品の検体採取、秤量、混合及び加工作業を行う際に、粉塵が生じる場合は、例えば集塵装置や専用施設を使用するなど、容易に清掃ができ、交叉汚染が防止できるような具体的な対策を講じること。
    別紙(12) PIC/S GMP ガイドライン アネックス13
    治験薬の製造
    建物及び設備
    5. 毒性、効力(効能)、感作性は治験薬では完全に解明されておらず、そのため交叉汚染の全リスクを最小化することの必要性が強く求められる。設備や構造の設計、検査や試験方法及び洗浄後における許容限界についてはこれらリスクの特性を反映すること。キャンペーン製造については適切な考慮をすること。洗浄溶剤の選択に際しては治験薬の溶解性を考慮すること。
    別紙(13) PIC/S GMP ガイドライン アネックス14
    ヒト血液及びヒト血漿由来製品の製造
    5. 構造設備
    5.3 血漿由来医薬品の製造中に、適切なウイルス不活性化及び除去を用い、処理製品と未処理製品による交叉汚染を防止する手段を講じること。専用のかつ別個の施設及び装置をウイルス不活性化処理の前後の製造工程で使用すること。
    概 要 対象医薬品:生物学的製剤

    以下の要件があります。
    ・「交叉汚染を防止する方法を含めた適切なバイオセーフティーレベルを確立し維持するため国の法律に従って助言を得ること、とあります。
    対象医薬品:生物学的製剤

    以下の要件があります。
    ・生物学的加工処理に特異的な変動を最小限にし、交叉汚染の機会を減らすため、品質リスクマネジメント(QRM)の原則が重要である

    ・操作は汚染物質の導入を最小限にするために無菌的に行う上で、適切な環境管理やモニタリングの適用、クローズトシステムを伴う定置での洗浄及び滅菌システムは、偶発的な交叉汚染のリスクを有意に減少させることができる
    対象医薬品:生物学的製剤

    以下の全般事項の要件があります。
    ・従業員の移動に関わる制限はとして、生菌、遺伝子組み換え微生物、毒素又は動物への曝露があるエリアから、他の製品、不活化された製品又は異なる微生物を取り扱うエリアに移動しないこと、それができない場合はQRMの原則に基づく汚染防止対策がとられねばならない、とあります。
    対象医薬品:生物学的製剤

    以下の要件があります。
    QRMの原則を用いた交叉汚染防止のための管理戦略として以下が挙げられています。
    ・非関連エリア又は装置からの生きている微生物及び芽胞(該当する場合)の侵入を防止すること
    ・製造に使用される菌に特異的な環境モニタリングを、製造中及び洗浄と除染終了後に隣接エリアで行うこと
    ・製品、設備、付属機器及び廃棄物の移動には、他のエリア、他の製品及び異なった製造段階の製品の汚染を防ぐ方法が必要
    対象医薬品:生物学的製剤

    以下の要件があります。
    ・交叉汚染のリスクを最小とするために排水を効果的に中和し、除染できるよう排水システムを設計すること
    ・シードロット及びセルバンクシステムにおいて同一エリア又は容器中に異なるシード及び/又は細胞を保存する場合は、異種混同を防止し、これらのものが感染性であることを考慮した上で交叉汚染を防止するための管理手段を講じること
    ・作業原則として製品の遠心分離や混合では、エアロゾルが発生するおそれがあるため、交叉汚染を最小限とするための封じ込めが必要
    対象医薬品:放射性医薬品の製造

    以下の要件があります。
    ・従業員、原材料、放射性核種などからの交叉汚染を予防するリスク評価を含む対策を立て、実施しなければならない
    ・同じ作業区域(ホットセル、LAFユニットなど)での異なる放射性製品を同時に製造することは避けなければならない
    対象医薬品:医療用ガス

    以下の要件があります。
    ・医療用ガスの製造においては一般に閉鎖系の設備で行なわれるが、容器の再利用によって、汚染(或いは他のガスとの交叉汚染)のリスクを検討すること
    ・容器に充てんされる際、異なる種類のガスを移送するパイプライン間で交叉接続がないこと
    ・同交叉接続が必要な場合、適格性評価により異なる種類のガスの交叉汚染のリスクがないことを保証すること
    対象医薬品:植物性医薬品

    以下の要件があります。
    ・保管区域においては粗原料とともに運ばれるいかなる動物及び微生物の蔓延防止、発酵やカビの増殖及び交叉汚染を防止する効果的な措置を講じること
    ・製造区域として検体採取、秤量、混合及び加工作業を行う際に粉塵が生じる場合は、容易に清掃ができ、交叉汚染が防止できるような具体的な対策を講じること
    対象医薬品:治験薬

    以下の要件があります。
    ・交叉汚染の全リスクを最小化することの必要性が強く求められるため、設備や構造の設計、検査や試験方法及び洗浄後における許容限界についてはこれらリスクの特性を反映すること
    ・キャンペーン製造については適切な考慮をすること
    対象医薬品:ヒト血液及びヒト血漿由来製品

    以下の要件があります。
    ・適切なウイルス不活性化及び除去を用い、処理製品と未処理製品による交叉汚染を防止する手段を講じること
    ・専用の、かつ別個の施設及び装置をウイルス不活性化処理の前後の製造工程で使用すること
    備 考 (1/4)を参照
    item no.009:交叉汚染に対する建築関連要件(3/4)
    日本 欧州 欧州
    発行機関 厚生労働省 EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION
    分 類 厚生労働省医薬局長 GMP GMP
    法規類
    タイトル
    原薬GMPのガイドラインについて EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    発行年 2001年 2014年 2013年
    記載内容載内容
    対象医薬品:原薬
    4 構造及び設備
    4.4 封じ込め
    4.42 ある専用区域から別の専用区域へ移動する従業員、原材料等による交叉汚染を防止するため、適切な対策を確立し、実施すること。

    5. 工程装置
    5.2 装置の保守及び清掃
    5.24 専用ではない装置については、交叉汚染を防止するため、異なる原薬等の製造の間に清掃すること。

    7 原材料等の管理
    7.2 受入及び区分保管
    7.22 バルクが専用ではないタンクにより輸送される場合、タンクからの交叉汚染が発生しないことを保証すること。
    その保証の手段としては、次の方法があり得る。
    -洗浄済証明書
    -微量不純物の試験
    -供給業者の査察

    7.4 保管
    7.40 原材料等は、分解、汚染及び交叉汚染を防止するよう、取り扱い、保管すること。
    16 受託製造業者(試験機関を含む)
    16.10 全ての受託製造業者(試験機関を含む)は本ガイドラインで規定したGMPに従うこと。交叉汚染の防止及びトレーサビリティの維持に特別の考慮を払うこと。

    17 代理店、仲介業者、貿易業者、流通業者、再包装業者及び再表示業者
    17.4 原薬・中間体の再包装、再表示及び保管
    17.41 再包装は、汚染及び交叉汚染を避けるために、適切な環境条件下で実施すること。

    18 細胞培養・発酵により生産する原薬のガイドライン
    18.3 細胞培養・発酵
    18.38 共用装置(多品種製造)では、交叉汚染のリスクを最小限にするために、製品の一連の期間製造(キャンペーン製造)の間に、適切に、清掃後の追加試験が要求されることがある。
    Part 1
    Chapter 3: Premises and Equipment
    PRINCIPLE
    Premises and equipment must be located, designed, constructed, adapted and maintained to suit the operations to be carried out. Their layout and design must aim to minimise the risk of errors and permit effective cleaning and maintenance in order to avoid cross-contamination, build-up of dust or dirt and, in general, any adverse effect on the quality of products.
    Production Area
    3.6 Cross-contamination should be prevented for all products by appropriate design and operation of manufacturing facilities. The measures to prevent cross-contamination should be commensurate with the risks. Quality Risk Management principles should be used to assess and control the risks. Depending of the level of risk, it may be necessary to dedicate premises and equipment for manufacturing and/or packaging operations to control the risk presented by some medicinal products.

    3.8 The adequacy of the working and in-process storage space should permit the orderly and logical positioning of equipment and materials so as to minimise the risk of confusion between different medicinal products or their components, to avoid cross-contamination and to minimise the risk of omission or wrong application of any of the manufacturing or control steps.

    3.14 In cases where dust is generated (e.g. during sampling, weighing, mixing and processing operations, packaging of dry products), specific provisions should be taken to avoid cross-contamination and facilitate cleaning.

    3.15 Premises for the packaging of medicinal products should be specifically designed and laid out so as to avoid mix-ups or cross-contamination.
    Storage Areas
    3.22 There should normally be a separate sampling area for starting materials. If sampling is performed in the storage area, it should be conducted in such a way as to prevent contamination or cross-contamination.

    Quality Control Areas
    3.27 Control laboratories should be designed to suit the operations to be carried out in them. Sufficient space should be given to avoid mix-ups and cross-contamination. There should be adequate suitable storage space for samples and records.
    Chapter 5: Production
    Packaging operations
    5.49 When setting up a programme for the packaging operations, particular attention should be given to minimising the risk of cross-contamination, mix-ups or substitutions.Different products should not be packaged in close proximity unless there is physical segregation.
    Annex 2
    Principle
    Unlike conventional medicinal products, which are manufactured using chemical and physical techniques capable of a high degree of consistency, the manufacture of biological active substances and medicinal products involves biological processes and materials, such as cultivation of cells or extraction from living organisms. These biological processes may display inherent variability, so that the range and nature of by-products may be variable. As a result, quality risk management (QRM) principles are particularly important for this class of materials and should be used to develop the control strategy across all stages of manufacture so as to minimise variability and to reduce the opportunity for contamination and cross-contamination.

    For biological materials that cannot be sterilized (e.g. by filtration), processing must be conducted aseptically to minimise the introduction of contaminants. Where they exist, CHMP guidance documents should be consulted on the validation of specific manufacturing methods, e.g. virus removal or inactivation. The application of appropriate environmental controls and monitoring and, wherever feasible, in-situ cleaning and sterilization systems together with the use of closed systems can significantly reduce the risk of accidental contamination and cross-contamination.
    PART A. GENERAL GUIDANCE
    Personnel
    4. Where required to minimise the opportunity for cross-contamination, restrictions on the movement of all personnel (including quality control (QC), maintenance and cleaning staff) should be controlled on the basis of QRM principles. In general, personnel should not pass from areas where exposure to live micro-organisms, genetically modified organisms, toxins or animals to areas where other products, inactivated products or different organisms are handled. If such passage is unavoidable, the contamination control measures should be based on QRM principles.
    Premises and Equipment
    8. Manufacture in a multi-product facility may be acceptable where the following, or equivalent (as appropriate to the product types involved) considerations and measures are part of an effective control strategy to prevent cross-contamination:
    (c) Live organisms and spores are prevented from entering non-related areas or equipment by addressing all potential routes of cross-contamination and utilizing single use components and engineering measures such as closed systems.

    17. Drainage systems must be designed so that effluents can be effectively neutralised or decontaminated to minimise the risk of cross-contamination. Local regulation must be complied with to minimise the risk of contamination of the external environment according to the risk associated with the biohazardous nature of waste materials.
    Seed lot and cell bank system
    43. Seed lots and cell banks should be stored and used in such a way as to minimize the risks of contamination, (e.g. stored in the vapour phase of liquid nitrogen in sealed containers) or alteration. Control measures for the storage of different seeds and/or cells in the same area or equipment should prevent mix-up and take account the infectious nature of the materials to prevent cross contamination.

    Operating principles
    54. Centrifugation and blending of products can lead to aerosol formation and containment of such activities to minimise cross-contamination is necessary.
    Starting and raw materials
    36. For human tissues and cells used as starting materials for biological medicinal products:
    (d) Tissue and cells are released by the RP in the tissue establishment before shipment to the medicinal product manufacturer, after which normal medicinal product starting material controls apply. The test results of all tissues / cells supplied by the tissue establishment should be available to the manufacturer of the medicinal product. Such information must be used to make appropriate material segregation and storage decisions. In cases where manufacturing must be initiated prior to receiving test results from the tissue establishment, tissue and cells may be shipped to the medicinal product manufacturer provided controls are in place to prevent cross-contamination with tissue and cells that have been released by the RP in the tissue establishment.
    概 要 対象医薬品:原薬

    以下の要件があります。
    ・ある専用区域から別の専用区域へ移動する従業員、原材料等については、交叉汚染を防止するための適切な対策が必要とあります
    ・工程装置が専用でない場合、交叉汚染を防止するため、異なる原薬等の製造の間に清掃すること
    ・原材料の受入及び区分保管において、バルクが専用ではないタンクにより輸送される場合、タンクからの交叉汚染が発生しないことを保証すること
    ・原材料の保管における交叉汚染を防止すること
    対象医薬品:原薬

    以下の要件があります。
    ・受託製造業者(試験機関を含む)は交叉汚染の防止に特別の考慮を払うこと
    ・代理店、仲介業者、貿易業者、流通業者、再包装業者及び再表示業者において原薬・中間体の再包装は、交叉汚染を避けるために、適切な環境条件下で実施すること
    ・細胞培養・発酵により生産する原薬における共用装置(多品種製造)では、交叉汚染のリスクを最小限にするために、製品の一連の期間製造間に、適切に、清掃後の追加試験が要求されることがある
    対象医薬品:一般医薬品

    以下の全般事項の要件があります。
    「PIC/S GMP ガイドライン パート 1」
    「第3章 建物及び設備」「原則」と同じ内容となります。
    対象医薬品:一般医薬品

    以下の要件があります。
    「PIC/S GMP ガイドライン パート 1」
    「第3章 建物及び設備」「製造区域 3.6、3.8、3.14.、3.15.」と同じ内容となります。
    対象医薬品:一般医薬品

    以下の要件があります。
    「PIC/S GMP ガイドライン パート 1」
    「第3章 建物及び設備」「保管区域 3.22.」および「品質管理区域 3.27.」と同じ内容となります。
    対象医薬品:一般医薬品

    以下の要件があります。
    「PIC/S GMP ガイドライン パート 1」
    「第5章 製造」「包装作業 5.44.」と同じ内容となります。
    対象医薬品:生物学的原薬および製剤

    「PIC/S GMP ガイドライン」では下段について該当部分が2文に分割される構成になっておりやや形式が異なりますが内容としては「PIC/S GMP ガイドライン アネックス2 生物学的製剤の製造」「原則」と同じ内容になります。
    対象医薬品:生物学的原薬および製剤

    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス2 生物学的製剤の製造」「パートA. 一般的ガイダンス」 「職員 4. 」と同じ内容になります。
    対象医薬品:生物学的原薬および製剤

    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス2 生物学的製剤の製造」「パートA. 一般的ガイダンス」「建物及び設備 8.、17. 」と同じ内容になります。
    対象医薬品:生物学的原薬および製剤

    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス2 生物学的製剤の製造」「パートA. 一般的ガイダンス」  「シードロット及びセルバンクシステム 43.」および「作業原則 54.」と同じ内容になります。
    対象医薬品:生物学的原薬および製剤

    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス2 生物学的製剤の製造」「パートA. 一般的ガイダンス」 「出発物質 36.(d)」と同じ内容になります。
    備 考 (1/4)を参照
    item no.009:交叉汚染に対する建築関連要件(4/4)
    欧州 欧州 欧州 欧州 欧州 --- ---
    発行機関 EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION EUROPEAN COMMISSION WHO WHO
    分 類 GMP GMP GMP GMP GMP GMP GMP
    法規類
    タイトル
    EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
    Medicinal Products for Human and Veterinary Use
    Annex 2
    WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles1

    1 The current document is a revision of WHO Good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles, previously published in WHO Technical Report Series, No. 961, 2011, Annex 3.
    Annex 5
    Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and airconditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

    WHO Technical Report Series, No. 961, 2011
    発行年 2009年 2010年 2009年 2010年 2011年 2014年 2011年
    記載内容載内容
    Annex 3
    Manufacture of Radiopharmaceuticals
    PREMISES AND EQUIPMENT General
    17. Measures should be established and implemented to prevent crosscontamination from personnel, materials, radionuclides etc. Closed or contained equipment should be used whenever appropriate. Where open equipment is used, or equipment is opened, precautions should be taken to minimize the risk of contamination. The risk assessment should demonstrate that the environmental cleanliness level proposed is suitable for the type of product being manufactured.

    PRODUCTION
    34. Production of different radioactive products in the same working area (i.e. hotcell, LAF unit), at the same time should be avoided in order to minimise the risk of cross-contamination or mix-up.
    Annex 6
    Manufacture of Medicinal Gases
    PRINCIPLE
    Manufacture of Medicinal Gases
    Manufacture of medicinal gases is generally carried out in closed equipment. Consequently, environmental contamination of the product is minimal. However, risks of contamination (or cross contamination with other gases) may arise, in particular because of the reuse of containers.

    Equipment
    11. Equipment should be designed to ensure the correct gas is filled into the correct container.
    There should normally be no cross connections between pipelines carrying different gases. If cross connections are needed (e.g. filling equipment of mixtures), qualification should ensure that there is no risk of cross contamination between the different gases.
    Annex 7
    Manufacture of Herbal Medicinal Products
    Premises & Equipment
    Storage areas
    1. Herbal substances should be stored in separate areas. The storage area should be equipped in such a way as to give protection against the entry of insects or other animals, especially rodents. Effective measures should be taken to prevent the spread of any such animals and micro-organisms brought in with the herbal substance, to prevent fermentation or mould growth and to prevent cross-contamination. Different enclosed areas shouldbe used to quarantine incoming herbal substances and for the approved herbal substances.

    Production area
    5. Specific provisions should be made during sampling, weighing, mixing and processing operations of herbal substances and herbal preparations whenever dust is generated, to facilitate cleaning and to avoid cross-contamination, as for example, dust extraction, dedicated premises, etc.
    Annex 13
    Investigational Medicinal Products
    PREMISES AND EQUIPMENT
    5. The toxicity, potency and sensitising potential may not be fully understood for investigational medicinal products and this reinforces the need to minimise all risks of cross-contamination. The design of equipment and premises, inspection / test methods and acceptance limits to be used after cleaning should reflect the nature of these risks. Consideration should be given to campaign working where appropriate. Account should be taken of the solubility of the product in decisions about the choice of cleaning solvent.
    Annex 14
    Manufacture of Medicinal Products Derived from Human Blood or Plasma
    5. Premises and Equipment
    5.3 In the production of plasma-derived medicinal products, appropriate viral inactivation or removal procedures are used and steps should be taken to prevent cross contamination of treated with untreated products. Dedicated and distinct premises and equipment should be used for manufacturing steps after viral inactivation treatment.
    12. Premises
    Storage areas
    12.3 Where dust is generated (e.g. during sampling, weighing, mixing and processing operations, or packaging of powder), measures should be taken to avoid cross-contamination and facilitate cleaning.

    12.22 There should normally be a separate sampling area for starting materials. (If sampling is performed in the storage area, it should be conducted in such a way as to prevent contamination or cross-contamination.)

    12.31 Premises for the packaging of pharmaceutical products should be specifically designed and laid out so as to avoid mix ups, contamination or cross-contamination.
    13. Equipment
    13.1 Equipment must be located, designed, constructed, adapted and maintained to suit the operations to be carried out. The layout and design of equipment must aim to minimize the risk of errors and permit effective cleaning and maintenance in order to avoid cross-contamination, build-up of dust or dirt, and, in general, any adverse effect on the quality of products.

    13.12 Non-dedicated equipment should be cleaned according to validated cleaning procedures between being used for production of different pharmaceutical products to prevent cross-contamination.

    16. Good practices in production
    Prevention of cross-contamination and bacterial contamination during production
    16.12 Cross-contamination should be avoided by taking appropriate technical or organizational measures, for example:
    (c) providing appropriately designed airlocks, pressure differentials, and air supply and extraction systems;
    (g) using a “closed system” in production;
    4. Protection
    4.5 Cross-contamination
    4.5.4 Containment can normally be achieved by application of the displacement concept (low pressure differential, high airflow), or the pressure differential concept (high pressure differential, low airflow), or the physical barrier concept.

    4.5.8 Building structure should be given special attention to accommodate the pressure cascade design.

    4.5.9 Ceilings and walls, close fitting doors and sealed light fittings should be in place, to limit ingress or egress of air.

    4.7 Pressure differential concept (high pressure differential, low airflow)
    4.7.10 Airlocks can be important components in setting up and maintaining pressure cascade systems and also to limit cross-contamination.
    概 要 対象医薬品:放射線医薬品

    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス3 放射線医薬品の製造」「建物及び設備 全般事項 17.」、「製造 34.」と同じ内容となります。
    対象医薬品:医療用ガス

    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス6 医療用ガスの製造」「原則」のうち、「医療用ガスの製造」及び「設備 11. 」と同じ内容となります。
    対象医薬品:植物性医薬品

    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス7 植物性薬品の製造」「建物 保管区域 1.」および「製造区域 4.」と同じ内容となります。
    対象医薬品:治験薬

    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス13 治験薬の製造」「建物及び設備 5. 」と同じ内容になります。
    対象医薬品:ヒト血液及びヒト血漿由来製品

    「PIC/S GMP ガイドライン アネックス14 ヒト血液及びヒト血漿由来製品の製造」「5. 構造設備 5.3 」と同じ内容になります。
    対象医薬品:全般

    以下の要件があります。
    和訳は「PIC/S GMP ガイドライン パート1」の該当記載部を参照しました。
    ・保管区域において塵埃が発生する場合には、交叉汚染を回避し清掃を行いやすいように適切な措置が取られること
    ・サンプリングが保管区域で行われる場合は、交叉汚染を防止するような方法で実施しなければならない
    ・包装のための建物は交叉汚染を回避できるように設計及び配置しなければならない
    対象医薬品:全般

    以下の要件があります。
    ・建物及び装置は、交叉汚染等製品品質へのいかなる悪影響も回避するための有効な洗浄と保守管理を可能とすること
    ・非専用の装置を用いる場合、異なる製品を製造する前には適切な清掃をおこなうこと
    ・必要に応じエアロックの設置や差圧、給排気システム及び閉鎖系生産システムの採用により交叉汚染を防止すること
    対象医薬品:非無菌医薬品

    交叉汚染を防止する手段として以下の記載があります。
    ・封じ込めは、置換・差圧・物理的な隔離、という考えにより達成される
    ・建物は段階的な差圧をとることを前提とした構造であること
    ・空気の漏れや流入を防止するための天井、壁、気密扉、気密型照明器具が設置されること
    ・エアロックが設置される場合、段階的な差圧を維持するだけでなく、交叉汚染を抑制する上でも重要な役割を果たす
    備 考 (1/4)を参照