研究・技術の解説[４]

粉末X 線回析およびラマン分光法を用いた製剤中の
結晶多形の定量法開発

垣尾　智子、廣島　高志、池田　幸弘

要旨
経口固形製剤の開発や安定性の検討において、製剤中の原薬の結晶およびその結晶多形を定量することは、目的の薬効成分が製剤中で適切にコントロールされていることを確認する上で重要である。本研究では、化合物X の原薬（開発形：Form I）および結晶多形Form II を配合したモデル製剤を調製し、製剤をそのまま粉砕することなく、各結晶形を定量する手法を粉末X 線回折（XRPD）およびラマン分光法を用いて検討した。実験室分析機器を用い、経口固形製剤の開発に広く応用できる、より汎用的で頑健性のある分析手法の開発を目指した。XRPD の透過法は、回折ピークの面積を用いた直接的な単回帰分析からの定量が可能であり、かつ錠剤全体を数分で迅速に測定できたことから、本製剤中の原薬の各結晶形の「定量法」として最適であると考えられた。一方、ラマン分光法の反射法は、マッピング測定が可能であり、測定エリア全体における各結晶形の濃度の差に基づいて製剤中の各結晶形の分布状態を視覚化することが可能であった。したがって、各結晶形の空間分布の均一性の評価にも応用できることが分かった。本研究で開発した測定法は、いずれも定量的な測定が可能な手法であり、医薬品候補化合物の特徴や製剤中の成分の大きさや分布状態を考慮しながら最適な手法を選択することで有用な分析手法となると考えられる。

Abstract
In formulation development and stability test of pharmaceutical oral dosage forms, adequate control of polymorph is important. In this study, the model tablets of compound X consisting two crystal forms, Form I and Form II, were prepared and analyzed by XRPD and Raman spectroscopy method.
Robust and variable methods were investigated in order to determine the content of the crystal polymorphs in tablets by using spectroscopic device in the laboratory. The results showed that the transmission method of XRPD was to be the optimal method as the assay of polymorphs for this model tablet, since it enabled us to measure entire tablets rapidly in minutes, and to quantitate the crystal forms with the direct simple linear regression analysis from the area of the diffraction peaks.
The reflection method of Raman spectroscopy was capable of mapping measurement to visualize the distribution of the crystalline forms in the formulation based on the difference in the concentration of the crystalline form in the measurement area of overall tablets. This method was to be applicable to evaluate the uniformity of the spatial distribution of each crystal form. All developed methods in this study were available as the quantitative method. These methods were considered to become powerful tools as the quantitative method of the crystal form in tablets by selecting the optimal method based on the characteristics of the drug candidate compound, and the distribution or magnitude of the component.