研究・技術の解説

Late-Appearing Polymorph の事例（1）

山野 光久

要旨
医薬品の原薬形態が選択された後であっても、新しい結晶形が後から突然に出現するlate-appearing polymorphといわれる現象が発生することがある。この中には水和結晶の事例もあり、武田薬品の開発品の中で、TAK-029に対しては４水和結晶が、SCE-2787 については７水和結晶（γ晶）が、後から出現してきた。γ晶は、またたく間に伝播し、SCE-2787 を扱うほぼ全ての水溶液からγ晶が析出する状況となった。SCE-2787 の原薬である塩酸塩を製造する必要があったが、以前存在していたα晶と異なりγ晶の水溶性は極めて低く（0.16％）、条件設定に難航した。しかし、溶媒量を減らして塩酸を高濃度にすることでγ晶を溶解することが可能となった。SCE-2787の塩酸塩の原薬の粉末充填品では、γ晶の出現に伴って注射用蒸留水に完溶することができなくなったが、塩酸塩の原薬とNa₂CO₃ による中和操作で生成するSCE-2787 のカルバメート体との混合溶液を凍結乾燥することによって、これを注射用蒸留水に完溶することができるようになった。

Abstract
Even after the solid form selection of drug substances for development, emerging of new stable polymorph, late-appearing polymorph is rarely observed. Some cases are emerging of hydrate crystal form. In Takeda, we had emerging of tetrahydrate crystal form for TAK-029 and heptahydrate crystal form (γ-form) for SCE-2787 as late-appearing polymorph. The γ-form was rapidly spread and almost all of SCE-2787 aqueous solutions precipitated γ-form. Although we needed to manufacture hydrochloride salt as the SCE-2787 drug substance, the solubility of γ-form in water is extremely lower (0.16%) than former crystal form, α-form and it was difficult to set the dissolution condition for γ-form. After examination of the dissolution condition, we enabled to solve γ-form at higher concentration of hydrochloric acid by reducing solvent volume. After the emerging of γ-form, it became difficult to perfectly solve the hydrochloride salt of SCE-2787, the drug substance powders for injection. We overcame the issue by preparing freeze-dried product of mixture solution of SCE-2787 and its carbamate, which was formed by neutralization between the hydrochloride salt of SCE-2787 and Na₂CO₃.