研究・技術の解説[３]

有効表面積を指標とした賦形剤の簡易機能性評価

岩尾　康範、内本　武亮、田中　翔子、野口　修治、板井　茂

要旨
本解説では、賦形剤の簡易機能性評価として、仮想的物性値・有効表面積（S（t ））を用いた方法を紹介する。今回,滑沢剤と崩壊剤に関する検討を行った。まず、錠剤からのアセトアミノフェン（APAP）溶出に対する滑沢剤添加濃度の影響を調べるために、滑沢剤として汎用されるステアリン酸マグネシウム（Mg-St）と近年我々が見出した新規滑沢剤トリグリセリンベヘン酸エステル（TR-FB）の効果を検討したところ、Mg-St 錠剤では添加濃度依存的にAPAP の溶出遅延が認められるのに対し、TR-FB ではいずれの濃度においても溶出遅延は認められなかった。S（t ）経時変化を解析したところ、0.1% Mg-St 添加では、開始直後に最大値を与え、その後減少したが、添加濃度を0.5%以上に増加すると、S（t ）は極大値を与えず、時間の経過とともに単調に減少した。すなわち、Mg-St の添加濃度を増加させると、錠剤が内部から壊れないためAPAP は錠剤の表面から徐々に溶出したと考えられ、Mg-St の溶出遅延メカニズムをS（t ）で表現できた。一方で、TR-FB においては、いずれの添加濃度においてもS（t ）は溶出試験開始直後から増加し、最大値に達した後に減少したことから、崩壊剤であるL-HPC の膨潤により錠剤が崩壊・分散し、顆粒へと壊れる崩壊挙動をとり、APAP は分散した顆粒の表面から速やかに溶出することが示唆された。
次に、各種崩壊剤をエテンザミド錠剤へ含有させ、溶出試験及びS（t ）経時変化を解析したところ、崩壊剤の種類、機能性に応じてS（t ）は変化し、S（t ）から算出されるパラメータと特に崩壊剤の吸水性が強い相関を示すことが明らかとなった。以上、溶出試験から得られるS（t ）を解析することで、これまで種々の物性値を総合的に考え合わせることで評価してきた賦形剤の機能性を簡易に評価でき、引いてはある製造条件内での賦形剤のスクリーニングなどにも応用できることが示唆された。

Abstract
With the aim of directly predicting the functionality and mechanism of pharmaceutical excipients such as lubricants and disintegrants during the dissolution of tablets, we investigated an analysis method based on available surface area, which is the surface area of a drug in a formulation in direct contact with the external solvent during dissolution. Firstly, to study the effect of lubricant concentrations on the dissolution rate of acetaminophen (APAP), the dissolution behaviors as well as the change over time in (S (t )) of APAP tablets formulated using various lubricants were examined. In the dissolution tests, a retarded dissolution of APAP was not observed with new lubricant triglycerin behenate TR-FB, whereas magnesium stearate (Mg-St), which is widely used as a lubricant, retarded the dissolution.
With regard to the time course of the S (t ), Mg-St at 0.1% gave a maximum surface area value at 9.19 min (peak time); however the profi les for APAP with Mg-St at greater than 0.5% showed downward curvature indicating a gradual decrease in surface area over time. Conversely, with TR-FB, even when its concentration was increased, the S (t ) profile for APAP had a maximum value which was more than twice that of APAP with that of 0.5-3.0% of Mg-St. Scanning electron microscopy (SEM) observations showed that the differences in the dissolution rate and S (t ) patterns between Mg-St and TR-FB could be explained by differences in extensibility deriving from their morphology. Next, we evaluated the effect of disintegtant concentration using fi ve disintegrants as follows; sodium starch glycolate (Glycolys), crospovidone (K-CL), carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC), and croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol). When each disintegrant was added to a 50% ethenzamide tablet formulation, an increase in the dissolution rate and S(t) dependent on disintegrant concentration was observed, according to the type of the disintegrant.
To evaluate the disintegrant ability, Δt max and ΔS max were calculated by subtracting peak time (t max) at 5.0% from that at 1.0% and subtracting Smax at 1.0% from that at 5.0%, respectively, and it was found that the water absorption ratio had strong negative correlations with Δt max and ΔS max. Taken together, this study demonstrates that analysis of only available surface area and parameters thereby obtained can directly provide useful information, especially about the functionality of pharmaceutical excipients.